發布時間:2018/05/03作者:admin

近10 年全球新型靜脈麻醉藥物臨床研發動態

1934 年,Water Lundy 首次將硫噴妥鈉應用于臨床,標志著現代靜脈麻醉的開始[1]。理想的靜脈麻醉藥物除具有催眠效果外,還應具備鎮痛、遺忘、肌肉松弛作用,同時還需具有良好的可控性、迅速起效、快速清醒、對循環和呼吸等重要生命臟器功能無抑制。近80 余年來,人們致力于尋找一種最理想的靜脈麻醉藥可以替代聯合用藥,減少麻醉用藥的種類。然而研究至今,沒有一種麻醉藥物在單獨使用時可以滿足臨床麻醉的多元需求,在現代麻醉管理中,仍然需要多重藥物的聯合應用。

本文所述的靜脈麻醉藥物,并非嚴格遵照藥理學的分類,主要包括靜脈全身麻醉藥、鎮靜催眠藥、麻醉性鎮痛藥、肌松藥及上述藥物的拮抗藥物。

靜脈全身麻醉藥物使用方便,不需要特殊設備,對呼吸道無刺激,且大多數藥物起效甚快。根據化學結構,可將靜脈全身麻醉藥物分為巴比妥類和非巴比妥類兩大類。巴比妥類代表藥物為硫噴妥鈉,由于其麻醉深度較淺且不易控制,易引起喉痙攣和局部注射痛等不良反應,現在幾乎已經退出麻醉用藥的舞臺。非巴比妥類靜脈全身麻醉藥主要有丙泊酚、依托咪酯和氯胺酮。丙泊酚和依托咪酯是目前最常用的靜脈全身麻醉藥,主要通過作用于γ-氨基丁酸A 型受體(GABAA 受體)產生麻醉效應。

麻醉性鎮痛藥的使用在緩解患者圍手術期疼痛方面發揮重要作用,主要包括阿片類藥物如芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、嗎啡等。過量使用阿片類藥物引起的術后蘇醒延遲以及阿片類藥物中毒的急救促進了阿片類藥物拮抗劑的發展,目前主要應用于臨床的阿片類拮抗藥物有納洛酮、納美芬等。

肌松藥的應用為外科手術和氣管插管提供了優良的條件,使外科手術不再依靠深度麻醉來滿足肌松要求。理想的肌松藥應具備作用強、起效快、時效短、恢復快、毒副作用小等特點。根據作用機制不同,肌松藥可分為去極化肌松藥和非去極化肌松藥兩大類。去極化肌松藥僅有琥珀膽堿還在應用,非去極化肌松藥如阿曲庫銨、羅庫溴銨、維庫溴銨是臨床常用的肌松藥。臨床麻醉中,肌松藥的拮抗非常重要。除了傳統上只能拮抗殘余肌松作用的新斯的明外,最近上市的舒更葡糖既可以拮抗肌松藥的殘余作用,也可以迅速拮抗肌松藥的深度阻滯作用。

上述常用靜脈麻醉藥物中,最晚應用于臨床的右美托咪定也于20 世紀90 年代末進入臨床??傮w上,近10 年來臨床靜脈麻醉用藥并沒有明顯的改變。但隨著醫療水平的改善,每年接受手術室外無痛檢查和手術治療的人數不斷上升,麻醉藥物高消耗量為制藥公司提供了非常廣闊的應用市場。雖然目前靜脈全麻藥可基本滿足大多數手術的需求,但每一個藥物均有不良反應,如丙泊酚的循環和呼吸抑制、依托咪酯的腎上腺皮質損傷、咪達唑侖的蘇醒延遲和不良麻醉感受、新斯的明肌松拮抗不完全等。因此,研發新型麻醉藥物使其更加符合安全舒適醫療的需求,是每一個力爭在麻醉領域占領市場的制藥公司競爭的關鍵。近10 年,有大批高校和制藥公司科研部門研發出新型靜脈麻醉藥物并轉化成科研成果。但大多數新型靜脈麻醉藥還處于臨床前研究階段,真正進入到臨床試驗或通過審批上市的藥物只有為數不多的幾個,主要是靜脈全身麻醉藥磷丙泊酚鈉、丙泊酚類似物HSK3486 和依托咪酯類似物ABP-700,鎮靜催眠藥瑞馬唑侖,非去極化肌松藥GW280430A CW2002 以及松弛藥拮抗劑sugammadexAom0498-16。

1 靜脈全身麻醉藥

1.1 磷丙泊酚鈉磷丙泊酚鈉是一種水溶性丙泊酚前體藥物,主要用作成年患者進行診斷或治療操作過程的靜脈鎮靜催眠劑,該藥于2008 12 月獲美國FDA 批準上市,商品名為Lusedra [4]。磷丙泊酚鈉在體內被代謝成丙泊酚,后者產生麻醉作用。注射用磷丙泊酚鈉具備良好的水溶性,不需要脂肪乳作載體,可以減輕靜脈注射疼痛,減少輸注過程中細菌污染的機會,同時避免患者在重癥監護護理病房(ICU)長期鎮靜時出現的脂代謝紊亂。但由于其藥效是由釋放的丙泊酚起作用,1.86 mg 磷丙泊酚鈉在人體內釋放1 mg 丙泊酚,因此達到相同麻醉深度需要磷丙泊酚鈉的劑量高于丙泊酚,并且磷丙泊酚鈉的起效時間較丙泊酚慢(磷丙泊酚鈉:4 ~ 13 min;丙泊酚:40 s ~ 2 min),維持時間長且不易控制。

2008 年,Cohen 在多中心、雙盲Ⅳ期臨床試驗中考察了磷丙泊酚鈉的量效關系,127 名需要做結腸鏡檢查、美國麻醉師協會(ASA)評分為Ⅰ和Ⅱ級的患者隨機分為陽性對照組(靜脈注射咪達唑侖0.02 mg · kg–1)和試驗組(磷丙泊酚鈉給藥劑量分別為2、5、6.5 8 mg · kg–1),操作過程中可根據改良警覺鎮靜評分(MOAA/S)追加咪達唑侖或磷丙泊酚鈉的用量(每2min 追加1 mg 咪達唑侖;每4 min 追加25% 磷丙泊酚鈉起始量)。結果顯示, 6.5 8 mg · kg–1 磷丙泊酚鈉較低劑量組更容易達到結腸鏡檢查所需的鎮靜深度;操作結束后,用磷丙泊酚鈉的患者滿意度評分比咪達唑侖組患者評分高,其中6.5 mg · kg–1 磷丙泊酚鈉組患者的滿意度最高;磷丙泊酚鈉給藥后出現的主要不良反應是肢體麻木(49%)和皮膚瘙癢(9%),其中有2 名患者出現輕微低血壓和低氧血癥,但無需用藥物干預。

由于磷丙泊酚鈉必須由麻醉醫生給藥,并且FDA批準的其最大應用劑量為單次 10 mg · kg–1,在門診小手術的麻醉應用時并不能代替咪達唑侖和丙泊酚,長時間輸注會引起甲醛蓄積。因此,磷丙泊酚在美國上市后的銷售額并不理想,現已在美國撤市。

1.2 丙泊酚類似物——HSK3486

丙泊酚類似物(HSK3486)是四川海思科制藥有限公司開發的一種新型注射用全身麻醉劑,用于麻醉的誘導和維持,其活性成分HSK3486 具有全新的結構,且與丙泊酚類似。HSK3486 相比目前臨床上使用最多的麻醉藥丙泊酚具有效價更高( 同效劑量僅為丙泊酚的1/4 )、對血壓影響更小、無明顯注射疼痛等潛在優勢。丙泊酚是麻醉鎮靜領域的王牌產品,預計 HSK3486 未來如果能成功上市將有望替代丙泊酚的部分市場,銷售前景廣闊。

HSK3486 已申請了中國、美國、歐洲、日本等20多個國家的專利,已在澳大利亞完成了Ⅰ期臨床試驗,共納入92 例受試者,研究確證了該藥的安全性、耐藥性,且探索出其使用劑量。該藥在20163 月獲得了國家食品藥品監督管理總局(CFDA)藥物臨床試驗批件,Ⅰ期臨床試驗中將用于成人手術麻醉誘導、成人手術麻醉維持、成人有創內鏡檢查的鎮靜和麻醉、成人ICU鎮靜以評價HSK3486 乳狀注射液的安全性和有效性,現Ⅰ期試驗已完成。Ⅱ期試驗將通過用于成人手術麻醉誘導和成人內鏡檢查的鎮靜和麻醉以評價HSK3486 的鎮靜/麻醉耐受性、有效性和安全性。該藥臨床前和臨床研究資料尚未公開,其具體臨床前和臨床試驗數據不詳。

1.3 依托咪酯類似物——環丙基- 甲氧羰基芐咪唑甲酯

環丙基-甲氧羰基芐咪唑甲酯(CPMM ABP700)是美國麻省總醫院研發的新型依托咪酯類似物。依托咪酯曾廣泛應用于手術室、ICU 患者的長時間鎮靜,具有對老年、危重癥患者的血流動力學穩定的優點,但其持續應用會抑制腎上腺皮質功能甚至引起危重癥患者死亡率的增加。ABP-700是一種快速起效快速代謝、對腎上腺皮質功能損傷小、長時間輸注也無蓄積效應的化合物。動物實驗發現,大鼠持續泵注ABP-700、依托咪酯(兩組藥物總量分別為143、36 mg· kg–1120min 使腦電爆發抑制率(burstsuppressionratio,BSR) 達80%, 泵注結束后ABP-700組皮質醇濃度恢復至正常水平只需30 min,而依托咪酯組3 h 后仍未恢復。

2014 4 月在健康成年人中開展的單次給藥ABP-700單中心、雙盲Ⅰ期臨床試驗評估了該藥的安全性/耐受性和藥動學特征;同年8 月,開展了持續輸注ABP-700的Ⅰ期臨床試驗。2016 4 月Ⅱ期臨床試驗評估了ABP-700用于結腸鏡檢查的有效性和有效輸注劑量。臨床試驗具體結果尚未公布。

2 鎮靜催眠藥—— 瑞馬唑侖

瑞馬唑侖(CNS7056)是英國Paion 公司研發的一種苯二氮?類超短效鎮靜/麻醉藥,于2010 年申請專利保護(EP10014972)。瑞馬唑侖的適用范圍非常廣泛包括:1)門診操作性檢查前單次給藥鎮靜;2)操作時追加給藥鎮靜;3)和阿片類藥物聯合應用作為靜脈全麻藥,用于誘導和維持;4ICU鎮靜。

在美國進行的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中,瑞馬唑侖對操作性鎮靜表現出較好的安全性和有效性[12]。與目前臨床常用鎮靜麻醉藥咪達唑侖和丙泊酚不同,瑞馬唑侖不經過器官代謝,其代謝產物(CNS7054)也無活性。根據Ⅰ、Ⅱ期臨床藥代學數據可見,瑞馬唑侖通過一級消除動力學消除,長時間輸注或高劑量靜脈推注并不會引起藥物蓄積,這使得受試者蘇醒質量良好、可迅速清醒、認知功能快速恢復,適合ICU 持續鎮靜。同時,瑞馬唑侖的鎮靜效應可被氟馬西尼逆轉。此外,水溶性的特性使瑞馬唑侖不像其他苯二氮?類藥物引起輸注痛。

Ⅰ期臨床試驗顯示,瑞馬唑侖也出現了一些副反應,其中最常見的是頭痛(7%)和嗜睡(6%),這與咪達唑侖的不良反應發生情況相似;在81 例健康受試者中有3 例出現氧飽和度下降,其中1 例呈中度下降;給予受試者瑞馬唑侖后,其血壓變化穩定,心率輕微上升。

目前國內江蘇恒瑞醫藥股份有限公司和宜昌人福藥業有限責任公司對瑞馬唑侖進行結構修飾分別合成了甲苯磺酸瑞馬唑侖和苯磺酸瑞馬唑侖,二者均為1.1類化藥并獲得了臨床批件。江蘇恒瑞醫藥股份有限公司針對甲苯磺酸瑞馬唑侖開展了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗,主要考察甲苯磺酸瑞馬唑侖用于鎮靜、擇期全麻手術的安全性、有效性和藥動學研究。如果該藥能成功上市,將會為鎮靜催眠藥物的臨床應用提供新的選擇。

3 非去極化肌松藥

3.1 GW280430A

GantacuriumchlorideGW280430A)是一種全新的、非去極化肌松藥,主要有效成分為不對稱四氫異喹啉氯延胡索酸鹽,其主要優點是可以快速起效,恢復迅速,且在有效范圍內幾乎不會引起血壓變化。臨床前動物體內實驗研究發現,GW280430A安全性高,在達到25 倍劑量的ED95(即肌松藥抑制單刺激肌顫搐95% 的藥物劑量)才出現循環和呼吸的抑制。2005 年,該藥正式進入臨床試驗階段。人體試驗顯示,GW280430A在人體中ED95 0.18mg · kg–1,給予2 × ED95 劑量的GW280430A后,喉內收肌群神經阻滯起效時間為(1.1 ±0.3min,維持時間約10 min;給予3 × ED95 劑量的GW280430A,起效時間為(0.9 ±0.2min;健康受試者5 s 內靜脈推注完2.5 ×ED95 劑量的GW280430A,也并未觀察到組胺釋放相關的不良反應。

3.2 CW2002

CW002 是一種全新的、快速起效的非去極化肌松藥, 與GW280430A是一對對映異構體 [16-17]。和GW280430A不同的是,CW002 效價更高,維持時間更長。在人體中,CW002 ED95 0.05mg · kg–1,作用時間約為30 min。與GW280430A一樣,CW002 在正常劑量使用范圍內幾乎未見引起血壓和心率的波動,很少引起組胺釋放,幾乎不引起支氣管痙攣等不良反應。

4 肌松藥拮抗劑

4.1 Sugammadex

舒更葡糖(sugammadex)是荷蘭Organon公司開發的一種新型肌松藥拮抗劑,2009 年底通過歐盟批準上市,商品名為Bridion,其2014 年在國外的銷售額3.4 億美元,2015 12 月獲得美國FDA 批準上市。目前sugammadex 正進行上市后Ⅳ期臨床試驗研究。但sugmmadex 價格昂貴,可能會限制其廣泛應用。

Sugammadex 是一種經修飾的γ-環糊精寡糖,可拮抗不同深度的甾體類肌松藥引起的神經肌肉阻滯。與目前常用的肌松拮抗藥新斯的明相比,sugammadex 對肌松藥的拮抗更加直接、安全和快速。Sugammadex 可在血漿中以1 : 1 的比例捕獲游離非甾體類肌松藥,與其螯合形成無活性的緊密復合物,使血漿中游離型肌松藥濃度急劇下降,進而使神經肌肉接頭處的肌松藥順著濃度梯度迅速轉移到血漿,影響甾體類肌松藥再分布,從而逆轉了肌松藥的肌松作用。

Ⅰ期臨床試驗中,給予30 名健康成年男性志愿者0.6 mg · kg–1 羅庫溴銨,待肌松阻滯恢復至T2  (即單刺激肌顫搐抑制90%) 給予5 個不同劑量(0.5 ~ 6.0 mg · kg–1sugammadex 或安慰劑,結果顯示,sugammadex 組較安慰劑組拮抗羅庫溴銨的肌松作用均表現出統計學差異,sugammadex 臨床推薦劑量為2 ~ 4 mg · kg–1。

一項臨床試驗顯示,sugammadex 有引起嚴重過敏反應的傾向,在299 sugammadex 治療的受試者中,1 名受試者出現過敏反應;在用藥數分鐘后,有受試者出現明顯心動過緩,此時應用抗膽堿能藥物阿托品可提升心率,減少不良事件發生[19]。Sugammadex 還有一些常見的副作用包括嘔吐、低血壓、疼痛、頭痛和惡心等,因此使用sugammadex 時需監測患者血壓。

4.2Aom0498-16

奧美克松鈉(Aom0498-16)是杭州奧默醫藥股份有限公司開發的肌松藥拮抗劑,對肌松藥羅庫溴銨、維庫溴銨具有特異性拮抗作用。Aom0498-16HS-7)是γ-環糊精的衍生物。

臨床前研究發現,給予健康成年家兔靜脈注射羅庫溴銨100 μg · kg–1 后,家兔雙耳下垂后快速靜脈注射3 mg · kg–1 Aom0498-16,兔耳于15 s 內豎起,并于1min 內行動完全恢復正常;而給予羅庫溴銨和生理鹽水的對照組,家兔雙耳于3 min 40 s 豎立,4 min 52 s 行動恢復正常。目前,Aom0498-16正在進行臨床試驗。

5 麻醉性鎮痛藥——右旋氯胺酮

氯胺酮是一種苯環己哌啶的衍生物,于1962 年由克雷格教授研發,在70 年代普遍作為精神科藥物及科研對象,直到1978 年達到頂峰后,由于其導致幻覺、噩夢等不良反應限制了其在臨床上廣泛應用。有研究發現,右旋氯胺酮比目前國內使用的氯胺酮(左旋氯胺酮和右旋氯胺酮的混旋制劑)具有更強的麻醉催眠鎮痛效果,效價更高,能顯著改善其常見的不良反應,同時由于機體對于右旋結構具有更高的消除率,患者蘇醒更快、更平穩舒適。

右旋氯胺酮除有鎮痛效果外,還可預防阿片類藥物導致的痛覺過敏,減輕術后疼痛,減少術后鎮痛藥的用量以及延長術后鎮痛的時間。同時,右旋氯胺酮幾乎不產生血流動力學的變化和精神異常副反應。右旋氯胺酮已在歐美國家上市并廣泛使用,但目前尚未進入中國市場。目前江蘇恒瑞醫藥股份有限公司以3.1 類化藥申報了右旋氯胺酮的臨床試驗,2010 3 19 CFDA 批準該藥進行臨床試驗;2013 4 12 日, 江蘇恒瑞向CFDA 提交注冊申請并獲受理;2016 年江蘇恒瑞發出公告聲明:根據國務院《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》的要求,申請撤回右氯胺酮生物等效研究內容,重新進行與原研一致性評價研究工作。說明,國內距離臨床使用右氯胺酮尚需要較長的一段時間。

除了上述提到的7 個已進入臨床試驗的靜脈麻醉新藥,還有一些引起廣泛關注的新型麻醉藥處于動物實驗階段。近期Nature 上發表的一篇文章稱,合成了一種能夠媲美嗎啡的新型鎮痛藥物,小鼠體內實驗顯示,該全新的阿片類鎮痛藥的鎮痛效果和嗎啡接近,但不會出現明顯的呼吸抑制和成癮性。如果該新化合物在臨床試驗中也能表現出同樣的優點,那么目前鎮痛藥物的格局可能又將被改寫。

2016 年一項關于氯胺酮抗抑郁重大發現的文章在Nature 上發表。該研究發現,氯胺酮本身并沒有抗抑郁作用,主要起作用的是其代謝產物(2R,6R)-NHK。這一代謝產物在小鼠體內并不會產生氯胺酮相關的麻醉藥理、分離性或成癮性、認知功能障礙等不良反應。其研究團隊擬于2017 年開展針對該藥的臨床試驗。這一重大發現改寫了多年來對于氯胺酮抗抑郁機制的研究方向,也有極大可能改變抗抑郁藥的應用現狀,同時也提示了另一個新藥研發的思路,被臨床淘汰的藥物也許有再次開發的價值。

6 結語與展望

未來靜脈麻醉藥的研究方向仍主要集中在開發短效和超短效的鎮靜催眠藥、鎮痛藥和非去極化肌松藥。藥物對血流動力學和病人蘇醒質量的影響,對下一步麻醉醫生使用靜脈麻醉藥至關重要。

10 年靜脈麻醉藥物的研發速度較過去70 年要迅速得多,但受限于臨床試驗和審核上市政策,整體來說可用的靜脈麻醉藥這10 年來沒有太大變化,臨床麻醉還是面臨著無新藥可用的局面,因此未來靜脈麻醉藥發展主要依賴藥企的開發速度,誰能夠快速通過臨床試驗的審核和獲得藥物上市資質,可能誰就站在了靜脈麻醉藥競爭的制高點。