發布時間:2018/11/20作者:admin

生物大分子藥物新型給藥系統離患者還有多遠?

一、生物大分子藥物及給藥系統概述

大分子藥物也被稱為生物制品,主要包括多肽、蛋白質、抗體、聚糖與核酸藥物等。近年來,全球生物制藥市場發展迅速,呈現出高速增長的態勢,根據 F&S 報告,全球生物藥市場預計將自2017 年的 2,402 億美元,增至 2022 年的 4,040 億美元,復合年增長率為11.0%。其中體藥物尤其是新型抗體藥物,儼然已是生物制藥領域最熱門的細分市場。隨著新技術、新型抗體的不斷發展,臨床應用也已從腫瘤和免疫疾病拓展至心血管、胃腸道、呼吸和感染等領域,病人群體也呈現多樣化趨勢。在2017年全球TOP10暢銷藥物中,生物制劑占據了八席之多。

表2017年全球TOP10暢銷藥物

數據來源:各公司年報、IMS,火石創造整理

然而,大分子生物藥物由于經胃酸、酶和肝腸循環容易被代謝分解特點,臨床上獲批的生物制劑大部分采取注射給藥的方式。但注射給藥所帶給患者的恐懼、安全性問題、注射部位疼痛以及需要至門診或住院接受治療等,給藥不方便以及治療成本的提高所帶來的依從性問題,導致很大一部分患者主動或被動逃避使用。為了減輕患者的負擔,多年來世界各國藥物學家一直致力于新劑型和新給藥途徑的研究,涉及的新型給藥策略包括肺部吸入給藥制劑、植入劑、口服或口腔黏膜給藥制劑、透皮制劑等。但在篩選給藥途徑時,大分子的滲透性差,大部分生物藥物分子較大、易聚集和降解等特點,以及難以穿透人體天然屏障,如皮膚、胃腸上皮等,且口服給藥途徑會導致生物藥物在胃腸道中被降解等問題一直是大分子在非侵入性給藥途徑無法逾越的障礙。目前,臨床中研究的最多的為肺部吸入、口服和透皮給藥。

圖1.非侵入性給藥途徑的優缺點

(紅色為缺點,綠色為優點)

圖片來源:NatureChemistry

二、吸入給藥在大分子藥物的研究及應用

吸入制劑系指通過特定的裝臵將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和/或肺部以發揮局部或全身作用的制劑。肺部具有吸收表面積大、毛細血管網豐富的特殊生理結構,以及無消化酶和胃酸破壞、無肝首過效應等特點決定了其給藥途徑的優勢。目前,生物制劑采用吸入給藥途徑治療全身系統性疾病的主要有兩款胰島素制劑。首個吸入胰島素是由輝瑞公司開發的商品名為Exubera,于2006年1月26日獲美國FDA批準,但由于產品本身設計不被患者接受以及臨床上存在諸多的安全性擔憂,上市后銷售業績糟糕,于是在2008年無奈退出市場。繼Exubera撤市之后,2008年諾和諾德、禮來也先后宣布終止了其產品管線中吸入型胰島素的開發進程。

Afrezza是由Mannkind公司開發的,繼輝瑞Exubera之后全球第2只上市的吸入胰島素產品。Mannkind公司沒有因輝瑞Exubera產品的失敗而放棄吸入型胰島素的開發,在Afrezza項目繼續投入數10億美元。在經歷了兩次遭FDA拒絕之后,在充分分析了Exubera失敗的原因并基于其問題進行了改進,Afrezza終于于2014年6月得以破土而出,獲得FDA批準上市。并且Mannkind公司還與賽諾菲達成了銷售合作協議,Mannkind公司負責Afrezza的生產,而賽諾菲負責Afrezze在全球的注冊、銷售和商業推廣。賽諾菲為此還向MannKind支付1.5億美元預付款,并承諾未來支付總額不超過7.75億美元的里程碑以及35%的銷售收入分成。

然而,Afrezze產品似乎并未改寫吸入型胰島素的命運,上市后銷售表現不佳。2016年賽諾菲也終止了與Mannkind公司的合作。目前,吸入制劑還處于活躍在研狀態的已聊聊無幾,而生物制劑開發吸入給藥劑型的共有235項在研,但其中31%仍處于發現階段,32%顯示為無進展或已終止。從治療的適應癥分布來看,目前主要用于肺部疾病及其抗感染藥物局部靶向性的治療,而用于全身系統性治療的吸入制劑開發不僅在大分子還是小分子藥物的開發似乎均困難重重。

圖3.大分子生物制劑的吸入給藥臨床階段及適應癥

目前,長期安全和療效、肺毒性及肺功能的影響、以及吸入裝置帶來的治療成本提高等問題會是吸入制劑在全身給藥開發最大的障礙。另外政府藥物監管部門對吸入制劑更嚴格的審批程序、暗淡的市場前景等。這些內部和外部阻力導致研發前景并不樂觀。

三、透皮給藥技術在大分子生物藥的研究

透皮給藥系統(TDDS)是指在皮膚表面給藥,使藥物以恒定速率(或接近恒定速率)通過皮膚,進入體循環產生全身或局部治療作用的新方法。透皮遞送雖然具有挑戰性,但相對于口服、靜脈或腸道等方式,透皮給藥具有靈活給藥、使用方便,提高患者的順應性等顯著優勢。因此,經皮給藥系統的研究一直是業內高度關注的技術。

然而,皮膚角質層的屏障作用使得藥物透皮速率和滲透量難以滿足治療的需求,是開發透皮給藥制劑的重大障礙,尤其是大分子生物藥類。目前,透皮給藥系統在小分子治療藥物中的研究和應用已取得顯著的成功,例如尼古丁、止痛藥以及卡巴拉丁和羅替高汀等用于神經系統疾病治療的藥物。近年來,隨著新材料、新工藝和新設備的不斷發展,透皮給藥技術已從第一代簡單的依賴于化學物質自然擴散的方法發展到第四代通過可穿戴設備外部刺激的藥物釋放系統,包括化學促滲劑、電穿孔技術、微針技術、離子導入技術、超聲促滲技術、激光促滲技術和熱穿孔技術等。經皮給藥系統理論和促滲透方法的研究取得的進展,使更多藥物開發成TTS制劑成為可能。

備注:(a)人體皮膚的示意圖。(b)通過藥物的自然擴散的第一代透皮藥物遞送技術,主要為。(c)第二代透皮藥物遞送技術,通過外部驅動力使用化學增強劑和刺激劑來改善藥物的皮膚滲透性。(d)第三代透皮藥物遞送技術,通過微針介導的皮膚層破壞以及微針的各種功能來增強藥物轉運。(e)第四代透皮給藥技術,在可穿戴設備的幫助下進行患者的個性化治療。

例如微針(microneedle)的出現給生物大分子經皮給藥帶來了曙光。微針的類型可分為實心微針和空心微針兩大類。其中,空心微針陣列具有注射器與經皮給藥貼劑的雙重點,適用于液態和治療劑量要求更大的藥物,特別適合核酸類、多肽類、蛋白疫苗等生物技術藥物的給藥。

圖5.透皮給藥系統中的微針示意圖


圖片來源:NatureChemistry

例如,Transdermal Specialties公司開發的U-Strip超聲波透皮給藥系統,通過胰島素貼片(Insulin Patch?)應用特殊的超聲波傳輸,擴張和擴大皮膚毛孔,使大分子藥物穿透汗毛孔,然后進入血液。Prometheon Pharma公司的推出了NoPricks無針胰島素貼片,一種無針多日基礎胰島素貼劑,可為日常針頭注射提供簡單,方便且經濟實惠的替代品。

但可穿戴傳感器以及結合先進的透皮貼劑、微針等新型技術在生物大分子給藥系統的開發仍處于早期階段,在理論及技術均取得了一定的進展。但如何提高藥物通過皮膚,以及它們在各種疾病模型中的應用,使現在不可能透皮吸收的大分子藥物可以實現透皮給藥,未來的研究仍存在一個很大的空間。

四、口服給藥在大分子生物藥的研究

口服給藥途徑方便,患者依從性好,是最受歡迎也是最理想的給藥方式之一。但大分子多肽、疫苗以及單抗類藥物,口服后易被消化道酶水解、破壞,容易聚合,難以被胃腸道吸收,肝臟的首過效應等使得口服生物利用度非常低,個體差異較大且可能存在安全隱患。如何利用新技術保護生物制劑在胃腸道中不被破壞,提高生物大分子的親脂性和滲透性,并且又能恰到其時地釋放藥物一直是這個領域公認的難題。

口服給藥是目前生物大分子藥物在開發非侵入給藥途徑研究最多的新型給藥策略。據統計,目前處于活躍狀態的口服給藥約有300多個,但其中有200多個仍處于發現階段,另有300多個項目顯示為無進展或已終止,也從側面反映了生物大分子給藥開發的挑戰性。

圖8.生物大分子藥物口服給藥研發階段分布


口服胰島素的開發是目前在生物大分子口服給藥開發歷史最早的一類藥物。早在1922年,現代糖尿病學創始人Joslin博士就開始嘗試研發口服胰島素。之后,包括諾和諾德在內,約有幾十家公司嘗試口服胰島素的開發,但多數以失敗或看不到希望而終止。Diasome公司的OralHDV-insulin應該是首個FDA批準的進入III期臨床研究的口服胰島素,但之后無相關進展報道。Oramed 公司的ORMD0801項目可能是炒的最熱的一款口服胰島素,公司早在2013年12月宣布其口服胰島素腸溶膠囊制劑ORMD 0801的II期臨床試驗成功,期間還和兩家企業簽訂過合作協議,但截至目前公司的Pipeline仍顯示為II期狀態。目前,臨床上還有多個口服胰島素在研處于活躍狀態,但是否取得胰島素給藥方式革新式的成功,仍待臨床進一步驗證。

為提高生物大分子的生物利用度,目前的開發策略之一是使用滲透增強劑、酶抑制劑等功能性輔料的作用。通過與親脂性物質的共價或非共價鍵合來修飾生物API結構,以及包封和/或使用保護性(腸溶膠囊技術)包衣防止化學和酶促降解。例如,Emisohere的Eligen技術,它使用N-[(2-羥基苯甲酰)胺基)]辛酸鈉(SNAC)與生物藥物非共價結合,通過加強腸上皮細胞膜的流動性和藥物及載體的跨膜運輸,增加藥物在胃腸道的吸收。諾和諾德的GLP-1類似物索瑪魯肽口服制劑即采用的是Eligen?技術,目前已有多個三期臨床在研,其中4個臨床數據已經披露,也是在降糖和降體重上獲得全勝。索瑪魯肽已經橫掃其他降糖藥,但主要缺點是貴;口服版預計于2019年美國上市,給藥劑量是注射劑用量的100倍,且每日一次給藥,治療成本可能會更高。

目前,在生物大分子口服給藥技術開發成為頭條新聞的創新產品是由Rani Therapeutics公司開發的一款機器人藥丸。Rani的機器人藥丸是一種復雜的裝置,其中固體藥物被放置在微小的、可溶解的針內,組裝成球狀結構并折疊在膠囊中。膠囊為pH敏感的腸溶包衣,使其能夠通過胃而不會降解。當膠囊到達人體內腸道中時,隨著pH值和酸度變化,聚合物制成的膠囊外殼被溶解。藥片中原本被分隔開的檸檬酸和碳酸氫鈉混合在一起,兩種物質混合產生的二氧化碳成為了藥片的“動力”,使得內部的微型氣球狀結構逐漸膨脹,把由糖制成的針推到腸壁上,預裝的藥物將通過這個針慢慢注射到人體中。隨后,附在腸壁上的糖針將被溶解,而氣球結構和聚合物外殼將被逐漸溶解最后排出體外,不會堵塞在體內。腸壁的高血管分布有助于快速吸收,并且由于腸道中沒有疼痛感受器,因此注射后不產生痛感。但目前該項目還處于臨床前階段,尚未在人體上進行測試。

圖8. Rani的機器人藥丸的體內給藥過程


圖片來源:Rani Therapeutics公司

(從左至右,由上到下:1-2-3-4)

據該公司稱,機器人藥丸中使用的成分是經FDA批準的可注射和可吸收的材料,可安全吸收并排出體外。根據Rani Therapeutics所說的這項技術可以應用于任何分子量的生物制劑,無論其結構或性質如何,因此,吸引了包括諾華和阿斯利康等在內的許多制藥企業的興趣。

另外,抗體藥類藥物作為生物藥中的王牌,也是各制藥企業的必爭之地,目前也已著手新型給藥技術的開發。但抗體藥物的口服給藥開發仍處于較早期階段,且從適應癥的開發選擇上,主要考慮靶向性腸道疾病的局部治療如克羅恩病和腸易激綜合征,可能相對于其他適應癥的開發更容易實現口服給藥。

表2.抗體藥物口服給藥制劑在研藥物(部分)


數據來源:cortellis

五、結 語

隨著全球醫藥公司及制藥企業對生物大分子藥物關注的日益增加,在研發資源和資金的不斷投入、技術的不斷進步以及對疾病認識的不斷提高,促使研發公司及制藥企業不斷研發出具有卓越療效和安全性的創新生物藥。雖然,生物大分子新型給藥制劑開發的挑戰仍在繼續,但新型給藥策略可以改進治療方案,提高患者的依從性和便利性等。同時也可為創新型公司提供產品的差異化競爭以及重磅生物藥原研公司保護其現有地位,未來幾年仍將是醫藥研發技術的熱門以及資本高度關注的一個領域。

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原標題:寄予厚望的生物大分子藥物新型給藥系統,離患者還有多遠?