發布時間:2018/11/21作者:admin

市場規模不斷擴大,抗血栓用藥格局將如何演化?

基于全球領先的7000家制藥和生物科技公司的評估匯集的權威分析,EvaluatePharma發布了第11版的2018年度世界藥物預告,展望了2024年全球前50的重磅暢銷藥物,2017年全球前50個暢銷藥物市場總值約1377億美元,預計2018年-2024年的年復合增長率為10%,到2024年市場總值約為2670億美元。

抗血栓用藥阿哌沙班片入圍前五大暢銷藥物,2017年全球收入約為48.7億美元,預計2024年將達105.4億美元。本文對抗血栓用藥進行盤點。

最新進展

2018年8月2日,信立泰藥業發布公告稱收到國家藥品監督管理局核準簽發的替格瑞洛片《藥品注冊批件》。替格瑞洛是直接作用、可逆結合的P2Y12血小板抑制劑,用于急性冠脈綜合征患者。

2017年6月23日,Portola藥業抗血栓新藥貝曲沙班膠囊(Betrixaban,Bevyxxa)獲FDA批準用于防止心臟節律不規則人群中風,這是繼利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班后第4個直接Xa因子抑制劑抗凝血藥。

圖1 貝曲沙班相關信息

2015年,美國FDA批準了兩款抗血栓類新藥,分別為第一三共的依度沙班(Edoxaban,Savaysa)和美國麥迪遜醫藥的坎格雷洛(Cangrelor,Kengreal);同時,美國FDA還批準了勃林格殷格翰公司的達比加群酯甲磺酸鹽的第4個適應癥,即防術后深靜脈血栓和肺栓塞。

表1 美國FDA近年批準上市的10款抗血栓新藥

血栓成因及抗血栓藥物

血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞兩種病理過程。在血管腔或心腔內流動的血液變為固態凝塊形成血栓,血栓可以在體內任何部位的血管腔內形成,使血管腔發生部分或完全閉塞,導致血流淤滯或停止;血栓從形成的部位脫落,并隨血流移動會造成血管腔的部分或全部閉塞,引起相應組織或器官缺血、壞死(動脈血栓)及淤血、水腫(靜脈血栓),從而引發血栓性疾病。

血栓性疾病的病因及發病機制復雜,但研究表明血栓性疾病的發生、發展主要與

圖2 血栓形成機制及抗血栓藥物分類

研究表明,血小板過度活化和凝血系統激活在血栓性疾病形成中起決定作用,兩者在體內密切聯系,因此,抗血栓藥物主要由抗血小板聚集、抗凝血系統、激活纖溶酶溶栓類等藥物構成。

抗血小板藥物具有治療和預防功能,在抗血栓領域地位顯著,長期應用此類藥物可顯著降低心腦血管疾病的發生率。

圖3 血小板系統及抗血小板藥物作用靶點

抗凝、溶血栓亦是抗血栓治療的重要策略,目前,新型口服抗凝血藥已應用于臨床,包括直接Ⅹa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班和直接抗凝血因子Ⅱa抑制劑達比加群酯及靜脈用直接凝血酶抑制劑比伐盧定。

圖4 人體凝血機制和抗凝藥物作用靶點

疾病類型與市場規模

根據《中國心血管病報告2017》的數據,心血管病現患人數2.9億,其中腦卒中1300萬,冠心病1100萬,肺原性心臟病500萬,心力衰竭450萬。2015年農村居民心血管病死亡率為298.42/10萬,其中心臟病死亡率為144.79/10萬,腦血管病死亡率為153.63/10萬;城市居民心血管病死亡率為264.84/10萬,其中心臟病死亡率為136.61/10萬,腦血管病死亡率為128.23/10萬。

血栓性疾病作為心腦血管病的主要形式之一,表現出高發病率、高復發率、高致殘率、高死亡率。臨床上抗血小板凝聚、抗凝、溶栓等是治療腦卒中的主要手段。同時,隨著PCI手術在全國各地醫院廣泛開展,抗血栓藥物應用越發廣泛。

圖5 常見血栓導致的疾病

數據顯示,2017年全球抗血栓藥物市場規模達235億美元,預計2018年將達到259億美元,全球抗血栓市場規模呈上升趨勢。

據米內網數據顯示,2016年國內城市三大終端六大市場抗血栓西藥消費達到180億元,同比增長了13.85%,國內抗血栓總體用藥市場規模已達275億元。2017年,醫保目錄中新增加了多款抗血栓藥物,抗血栓市場格局也將發生重大變化,同時醫保支付的加大也將促進抗血栓藥物的用藥,預計2017年國內抗血栓用藥市場規模將突破300億。

表2 2018版基藥目錄中抗血栓藥物

表3 2017版醫保目錄中抗血栓藥物

從全球原研數據來看,2017年抗凝血類藥物占比達到74.07%,遠高于抗血小板類藥物(19.87%)和溶栓類藥物(6.06%);而我國2017年樣本醫院銷售額占比最多的是抗血小板類藥物,占比52.73%,抗凝血類和溶栓類藥物分別占比41.35%和5.91%。

近五年來,我國樣本醫院銷售額中抗凝血類藥物占比呈增加態勢,已由2012年31.47%增加至2017年41.35%,而抗血小板藥物占比下降了約10%,我國抗血栓用藥分布正向全球抗血栓藥物用藥分布格局靠攏。

圖6 2017年全球抗血栓原研藥物類別占比

圖7 2012-2017年我國抗血栓藥物分類及占比

據米內網數據顯示,2017年國內重點城市公立醫院抗血栓銷售額TOP10品種占據了90%以上。

表4 2017年國內重點城市公立醫院抗血栓TOP10藥物市場(萬元,%)

抗血栓藥物發展方向

隨著對血小板生物學功能及血小板黏附、激活和聚集有關的因素和途徑的逐步深入了解,更安全、有效的新型抗血小板藥物將為臨床提供更多、更有力的幫助,如目前試驗中的針對血小板聚集信號通路多個靶點的新型藥物,包括P2Y12受體拮抗劑、口服GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑、血小板膠原受體拮抗劑、前列腺素E受體3拮抗劑、血清素受體拮抗劑和凝血酶受體PAR4抑制劑等。同時,不斷累積的有關抗血小板藥物優勢及限制的臨床證據,以及新型藥物和治療技術的不斷出現,也利于改善患者的抗血栓治療方案。

抗凝血藥將會在安全性和有效性方面尋求平衡,研究將會集中在提供保護作用的同時盡可能減少出血并發癥,包括減少聯合療法、優化劑量和治療的持續時間。近年來,對新型抗凝血藥物的研究重點聚焦在直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑。目前新型口服抗凝血藥在抗凝領域的應用發展迅速,在療效、安全性、成本效益及依從性等方面優勢明顯,可作為傳統抗凝血藥物的替代治療,具有廣闊的臨床應用前景。

至今為止溶栓藥物仍然無法使患者達到100%完全恢復冠狀血流及微循環再灌注的治療效果,也無法完全避免全身出血和再栓塞等并發癥的發生。因此,需要進一步研究出理想的溶栓藥。開發纖維蛋白溶酶(plasmin)變異體作為直接纖溶藥物并結合脂質體技術的靶向給藥是未來溶栓藥的一個發展方向。