發布時間:2018/12/27作者:admin

2018年FDA藥物審評概述:上市新藥數量刷新20年審評紀錄

2018年已經接近尾聲,FDA藥物審評毫無疑問將創造新的紀錄,獲批藥物數量刷新20年記錄,截至2018年12月16日,獲批藥物數量高達56款。最近,隨著強生/shire慢性特發性便秘藥物5-HT4 受體激動劑Motegrity (rucalopride)的批準,以及Sage Therapeutics產后抑郁藥物審評周期延長至2019年03月19日,2018年獲批藥物數量基本定格在56款。


回望2018年,FDA開始推行實時審評,啟動阿片類藥物強力審查,在這些藥物中,大麻二酚、洛非西定,3款CGRP單克隆抗體藥物,首款RNAi藥物,小分子廣譜抗癌等尤其令人印象深刻,罕見病Lambert-Eaton肌無力綜合征、遺傳性血管性水腫、Dravet綜合征、法布里病等迎來創新療法,FDA批準全球第6款PD-(L)1單克隆抗體,HIV雞尾酒療法及抗體藥物獲得突破性進展等等。

回望2018年,有很多藥物上市具有重要意義,筆者在這里僅僅挑出來幾類藥物做一點評,供大家討論和參考。

一、偏頭痛抗體藥物:3款CGRP單抗獲批上市

CGRP抗體是作用機制十分確切的一類藥物,2018年,安進/諾華、Teva和禮來先后上市3款CGRP單抗,偏頭痛藥物開發獲得突破性進展,這3款藥物市場預期積極,均為皮下注射,定價均在定價$6900/年,Teva藥物的用藥方案更為靈活,可按月/季度用藥。Evaluate Pharma預測CGRP市場2024年可達到50億美元。詳見(全球CGRP市場2024年預計可達50億美金 4款CGRP抗體位列TOP4)

其中,諾華/安進Aimovig (erenumab)率先獲批上市獲批上市,成為同類首款,這也成為2018年最值得關注的一個審評進展之一,該藥物將遲早成長為一款重磅炸彈藥物,藥物可給偏頭痛患者帶來顯著的臨床獲益,NCT02066415臨床試驗數據顯示,藥物 vs 安慰劑能夠使慢性偏頭痛患者月發作次數減少進一步減少2.5次。

該領域中,2019年依舊值得關注,關注點主要在1. Alder開發的抗體藥物eptinezumab將會獲批上市,成為第4款CGRP抗體;2. Allergan開發的小分子CGRP藥物Ubrogepant也將遞交上市申請,有望成為首款獲批上市的小分子CGRP藥物。

二、小分子廣譜抗癌藥物:Vitrakvi繼續拓展泛腫瘤療法

2017年,keytruda斬獲一個令人關注的適應癥,即MSI-H/dMMR遺傳突變的實體瘤,多種癌癥的"一攬子"防治方案成為一個備受關注的焦點話題,"籃子實驗"獲得廣泛關注。

2018年11月26日,Loxo Oncology傳奇再續, Vitrakvi (larotrectinib) 獲批用于伴NTRK融合的晚期實體瘤,larotrectinib (LOXO-101)這個曾經閃耀2017 ASCO的傳奇分子再次吸引了全球目光,臨床數據顯示藥物在唾液腺癌,肉瘤癌,嬰兒纖維肉瘤癌,肺癌,甲狀腺癌等55名患者中,ORR達到78%。

Vitrakvi的市場雖然很小,但是該小分子廣譜抗癌藥物讓"精準醫療""廣譜抗癌"理念更加深入人心,精耕細作,更為精準的患者分層將在未來表現的愈加明顯。

三、全球第6款PD-(L)1抗體Libtayo?加速上市

截至2018年12月16日,全球已上市6款PD-(L)1抗體,包括默沙東keytruda,百時美施貴寶opdivo等等。

2018年09月28日,賽諾菲/再生元宣布FDA批準Libtayo? (cemiplimab-rwlc) 上市,成為目前唯一一個獲批用于轉移性/局部晚期皮膚鱗狀細胞癌的藥物,cemiplimab以CSCC為切入點完成上市,后續同樣關注非小細胞肺癌適應癥。

2019年,全球范圍內,默沙東keytruda,百時美施貴寶opdivo將繼續保持行業領先地位;羅氏Tecentriq由于將在在三陰乳腺癌一線療法,非小細胞肺癌一線療法上獲得突破,該款藥物的市場銷售將會出現明顯提速,并將阿斯利康以及默克/輝瑞遠遠甩在身后。

2019年,國內PD-(L)1抗體開發廠家已經多達30多家,中國將會有多款國產/進口PD-(L)1抗體獲批上市,keytruda/opdivo適應癥將會進一步增多,PD-(L)1抗體的開發將越來越精細化,患者分層越來越趨向小眾、精準,如何在細分領域中打拼出一片天地,如何巧妙開發聯合用藥方案,這將是PD-(L)1抗體后來者需要解答的一個重要問題。

四、艾滋病雞尾酒療法及抗體藥物再獲突破

艾滋病的預防和治療是一個全球課題,雞尾酒療法開創了新一代艾滋病治方案,2017年全球艾滋病市場規模接近235億美金,吉利德是全球艾滋病市場的絕對霸主。

1. 2018年吉利德再次推出一款TAF基本組方單一片劑方案Biktarvy

吉利德占據全球艾滋病市場半壁江山,財報數據能夠明顯看出基于TAF開發的新一代艾滋病藥物,代表如 Genvoya, Odefsey, Descovy,銷售額持續暴漲;能夠預見,Biktarvy的市場銷售額同樣積極樂觀。

2. 瞄準耐藥艾滋?。篢rogarzo (ibalizumab-uiyk) 是艾滋病藥物一個突破性進展

CD4抗體,中裕新藥ibalizumab上市伊始便備受關注, 該款藥物屬同類首款,雞尾酒療法的開創以及近年來整合酶抑制劑類藥物的上市,這讓艾滋病成為慢性病,但是多重耐藥艾滋病患者卻無藥可用。Ibalizumab著力于高耐性艾滋病患者,該抗體藥物的開發上市是近幾十年來的一個重要突破。

另外,默沙東艾滋病藥物Delstrigo(doravirine 100 mg/ TDF 300 mg/ 3TC 300 mg )獲批上市,這又是一款2NRTI/NNRTI藥物。

五、阿片類藥物濫用強力審查背景下:Lucemyra上市

2017年,FDA局長上任伊始,Scott Gottlieb便在第一次全員講話中著重提出要嚴格控制阿片類藥物濫用,并啟動阿片類藥物濫用強力審查,Opana ER(羥嗎啡酮制劑)被明令退市。

阿片類藥物是強大的鎮痛類藥物,隨著藥物濫用的強力審查背景,任何有效控制、緩解阿片類藥物濫用的或是非阿 片類藥物成為一個熱門的關注點。

基于上文介紹,Lucemyra (Lofexidine)的上市便能夠理解,Lofexidine并非在美國首次上市,優先審評+快速通道,Lofexidine快速上市,成為首個FDA批準用于阿片戒斷綜合征治療的非阿片類藥物。

六、Epidiolex:神奇的大麻提取物

2018年06月25日,GW Pharma開發的Epidiolex(Cannabidiol)獲FDA批準,藥物適應癥為Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征。

3項關鍵臨床數據表明:1.在中Lennox-Gastaut綜合征患者中,Epidiolex能夠顯著降低患者的癲癇跌倒(drop seizure)和癲癇發作次數(total seizure),并且GWPCARE3臨床數據顯示2種劑量Epidiolex(20mg/kg/天,10mg/kg/天)均可顯著改善癲癇患者臨床癥狀;2.在Dravet綜合征中,20mg/kg/天Epidiolex能夠使患者驚厥發生顯著減少,治療期和維持期期間均可有效減少癲癇發生次數。

GW Pharma獨具特色,公司對大麻素具有非常深刻的認識,成功推出Sativex后,Epidiolex再次獲得批準,并給Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征罕見病患者帶來新的治療選擇。

七、里程碑意義:RNAi藥物Onpattro獲批上市

2018年08月10日,Alnylam/ 賽諾菲RNAi 藥物Onpattro (patisiran)獲批上市,適應癥家族性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變神經癥狀。

談到2018年,RNAi 藥物patisiran是一款無論如何都無法忽略的藥物,全球首款,patisiran的上市使RNAi技術成功商業化,藥物的重要性不言而喻。關于藥物的技術細節,這里不再過多涉及??梢缘卿汚lnylam官網了解更多。


八、IDH1抑制劑與表觀遺傳:Tibsovo (ivosidenib)

Agios Pharmaceuticals先后兩款IDH抑制劑上市,這讓業界對表觀遺傳,IDH通路等關注更多,表觀遺傳一直是個熱門的研究領域,Isocitrate dehydrogenase(IDH)即異檸檬酸脫氫酶,包括IDH1,IDHI2,IDH3。IDH在三羧酸循環中扮演重要角色,可催化異檸檬酸脫氫為α-酮戊二酸,這與組蛋白修飾、DNA甲基化等關鍵表觀遺傳密切相關。

IDH在多個瘤種中發現,其中AML患者中IDH突變(IDHm)占比約20%,其他瘤種統計數據見下表:

IDH抑制劑為癌癥患者提供了新穎的治療方案,中國國內同樣有企業關注該類藥物的開發,如基石藥業獲得Ivosidenib大中華區權益,國內企業南京圣合SH1573處于IND審評階段。

九、其他

除了上述概述的FDA批準的10幾款產品外,當然仍有多款產品的上市值得關注,如TTR反義療法inotersen、 子宮內膜異位癥新藥elagolix、全球第4款PARP抑制劑talazoparib、羅氏新型抗病毒藥物、多款抗生素等等,但是鑒于篇幅限制,筆者在這里不再過多論述。