發布時間:2019/01/09作者:admin

抗癌藥熱門細分領域:抗腫瘤轉移藥物早期研發前沿動態

腫瘤轉移是指惡性腫瘤細胞離開原發腫瘤,通過各種途徑,到達遠處組織或器官并繼續增殖生長,形成轉移灶的過程。腫瘤轉移是一個多因素、多步驟動態的過程。腫瘤轉移的過程是復雜和難以控制的,轉移灶難以用手術切除和更易形成抗藥性。腫瘤轉移是預后不良的征兆,也是癌癥患者死亡的主要原因。據統計,約30%左右的腫瘤患者去就診時就已經有明顯的腫瘤轉移病灶,超過90%的癌癥患者死于腫瘤轉移。由此可見,攻克腫瘤轉移是人類戰勝腫瘤的關鍵所在。

惡性腫瘤的發生是多基因參與并相互作用的多階段過程。腫瘤的轉移同樣是多因素、多基因相互協調作用的多階段過程。腫瘤可以轉移到身體的很多部位,最常見的轉移部位是骨、肝、肺和腹膜。部分腫瘤常見的轉移部位如表1所示。

表1 部分腫瘤常見的轉移部位


現在認為,腫瘤的選擇性轉移相關的介質分子主要包括三類:即生長因子、黏附分子和化學趨化因子,腫瘤轉移根據上述介質分子的不同有三種假說。第一種假說認為循環系統中的腫瘤隨機分配到各個組織,但是能否定植則取決于是否有合適的生長因子。結腸癌過表達EGFR或MET,對肝臟中高水平的TGF-a或肝細胞生長因子產生應答,這也就解釋了結腸癌更傾向發生肝轉移的原因。第二種假說認為組織表達的黏附分子可以使循環中的腫瘤細胞留下來,許多黏附分子、信號傳導通路的研究均支持這一觀點。第三種假說被稱為“化學吸引”,即器官特異性的趨化因子釋放到循環中,吸引循環中的腫瘤細胞穿透血管壁進入靶器官。如體外培養發現CXCL12能夠促使乳腺癌細胞伸出偽足,并朝某個方向遷移。

從傳統的放化療到分子靶向治療,原發腫瘤的治療已經取得了很大的進展,而轉移瘤的治療是一大難題。雖然目前有很多臨床前研究和臨床實驗陸續發現和驗證微環境中的治療靶點,并取得一定的進展,但由于腫瘤微環境復雜多變,異質性極高,仍有很多機制不明。腫瘤轉移是腫瘤研究工作的困境之一,也是腫瘤治療的一大突破點。由此,筆者梳理了國際上抗腫瘤轉移藥物早期研究動態,以為大家借鑒。

目前,乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、結直腸癌和黑色素瘤等易轉移癌癥是目前研究的熱點??鼓[瘤轉移藥物按分子結構主要分為抗體類藥物、小分子抑制劑、多肽類和核酸類等。根據作用機制的不同,可以分為血管形成因子抑制劑、細胞粘附分子潔抗劑、金屬蛋白酶抑制劑、細胞信使調節劑等。

血管形成因子的抑制劑

包括生物活性分子Anigostatin和Endostatin,血小板因子4(p4F),及一些化學合成藥如雷佐生,NTP-470,梭胺基咪哇(cAI)等。多于50%的抗腫瘤轉移藥物的機制研究發現具抗血管形成作用,包括從分子水平研究藥物對腫瘤或上皮細胞的生長因子表達或生物活性間的相關性,如VEGF、EGF、FGF等。

細胞粘附分子潔抗劑

細胞粘附分子Integrin、E-cadherin、connexin等是現在藥物作用的主要靶點。這些分子在很多瘤細胞表面存在受體。這類藥物作用的位點是抑制細胞粘附分子的生物合成,功能和作為粘附分子在細胞中受體的詰抗劑。

金屬蛋白酶抑制劑(MMPs inhibitors)

MMPs來源廣泛,現已發現有20幾種。MMPs抑制劑在II、III期臨床上抗腫瘤轉移作用不明顯,被認為是選擇性不佳所致。不同的抑制劑應作用于不同來源的MMPs,可能治療不同組織來源的腫瘤。如MMP9的抑制劑被認為能治療肝轉移。MMP抑制劑TNP-470能抑制腫瘤肺轉移。

細胞信使調節劑(CAI)

CAI是現在研究得較為深入的抗腫瘤轉移藥,機制上還包括鈣離子、花生四烯酸和磷酸肌醇等相關途徑。以上藥物很多結果來源于實驗腫瘤轉移模型,只有很少的藥物進行過系統臨床驗證。

中草藥復方被認為具有提高機體免疫功能,也可能具有抗腫瘤轉移作用。

人參皂苷、紫杉醇等生物堿類藥物成為了研究的熱點。生物堿由于具有作用廣、化療不良反應少及可提高機體免疫力等特性,在臨床對腫瘤的化療有較好療效。目前對一些應用于臨床的生物堿抗腫瘤作用機制已比較清楚。但是生物堿是否有抗腫瘤轉移作用,以及生物堿是如何發揮抗腫瘤轉移作用,還需要進一步研究。從天然藥物中尋找具有抗腫瘤轉移作用的生物堿將成為一個研究熱點。

除此以外,免疫增強藥或生物制劑包括干擾素(IFN)、短肽、疫苗、IL-2、腫瘤壞死因子、植物多糖及抗氧化劑也被認為是抗腫瘤轉移藥物。

30年前,腫瘤轉移研究的革命性進展認為,腫瘤轉移是一個按照一定方向進行的連續病理過程。其中涉及的分子雖然很多,但越來越多的相關分子已被定性和純化,它們與腫瘤轉移過程間的相互作用也已基本清楚。盡管抗腫瘤轉移藥的研究進年來有很大的進展,但是單獨使用抗腫瘤轉移藥物的臨床治療腫瘤結果往往不好,現在的臨床策略是用抗腫瘤轉移藥與其它細胞毒藥物聯合使用。

表2 部分處于臨床前研究階段的抗腫瘤轉移候選藥物