發布時間:2019/01/16作者:admin

2019年非酒精性脂肪性肝炎治療領域或將四足鼎立

2019年(第37屆)全球生命科學領域的醫療投資研討會摩根健康產業大會(J.P. Morgan Healthcare Conference)于1月7~10日在美國舊金山市召開。會議的一個關注點是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)治療領域。

NASH是一種以炎癥和瘢痕組織為特征的脂肪肝疾病,可導致肝硬化,并且在某些嚴重情況下導致癌癥。盡管患者人數眾多,并可能對生命造成威脅,但FDA迄今沒有批準過任何治療此癥的藥物。

據估計,美國約有3000萬人患有脂肪性肝病,一些較為樂觀的預測顯示該治療領域有350億美元的市場機會,并有足夠的空間容納多種藥品上市。如何繪制戰線圖是他們尚未解決的問題。

目前有4家公司走在前沿,但在提交新藥批準申請方面差距甚大,而競爭格局則比誰首先越過終點線更加微妙。

隨著吉利德、GenFit、Intercept、艾爾建制藥公司的后期讀數即將出爐,2019年將成為該治療領域的重要一年。

競爭者版圖

Selonsertib和obeticholic acid(奧貝膽酸)數據將最早出爐。

Selonsertib是吉利德公司的凋亡信號調節激酶1(ASK-1)抑制劑,正在作兩項后期研究檢驗,預計在今年第一和第二季度取得結果。盡管華爾街對這種藥物的成功機會并不十分看好,但吉利德公司仍然堅持樂觀的態度。該生物技術公司表示:其STELLAR 3和STELLAR 4研究的積極數據將保證在今年下半年提交監管機構,并希望在2020年獲得批準。

而Obeticholic Acid(奧貝膽酸)是Intercept公司產品Ocaliva中的活性成分,2016年美國FDA批準其用于治療一種被稱為原發性膽汁性膽管炎的肝病。Intercept希望將該藥物的適應癥擴大到NASH,并且已在摩根會議預告其得出III期結果的時間從今年上半年提前到第一季度。

法國生物技術公司GenFit也預計其候選產品的III期數據將于2019年發布,但可能接近年底。

艾爾建已經列出了后期NASH藥物清單,另外根據聯邦臨床試驗數據庫信息,評估其cenicriviroc(一種抑制參與細胞信號傳導受體的小分子)的III期AURORA試驗的完成日期為2020年9月16日。

這些產品在III期NASH試驗中表現的結構相似。差異化在于它們要突出的主要目標。STELLAR 3,STELLAR 4和AURORA具有纖維化改善而NASH不惡化的主要終點;而Genfit的RESOLVE-IT研究強調NASH化解。Intercept的REGENERATE研究將纖維化改善和NASH化解作為共同主要終點。

美國FDA最近在一份指導文件中表示,NASH化解、纖維化改善或兩者結合的成功是NASH治療藥獲準的可接受終點。盡管如此,對于哪個終點以及哪些藥物在該領域早期治療最為有效的問題一直存在爭議。

2019年將報告III期NASH研究結果的項目

信息來源:各公司,聯邦政府臨床試驗數據庫

艾爾建公司首席醫療官David Nicholson認為:“希望減少纖維化,以減輕肝硬化。我們認為藥費付款人絕對希望減輕后期病患的纖維化?!?/p>

而GenFit公司則認為,如果是NASH驅使肝纖維化,那么能夠化解NASH的藥物對整個患者人群都是有用的。

GenFit公司首席運營官Dean Hum指出:“從化解NASH的藥物開始的優勢在于,可以選擇是否使用某抗腫瘤藥物作為單一療法,或者可以決定將其與抗纖維化藥物結合使用?!?/p>

上述項目的中期結果簡介

? Ocaliv(obeticholic acid,奧貝膽酸),一種法尼醇X受體的激動劑。Ocaliva能提升一種調節肝臟中甘油三酯水平的蛋白質。2016年5月27日獲準與熊去氧膽酸聯合或單用治療(不能耐受熊去氧膽酸)的治療原發性膽汁性膽管炎。在NASH適應癥的開發III期臨床,即兩項在肝纖維化的NASH患者中進行的研究即將完成。

? Selonsertib,為一種凋亡信號調節激酶1抑制劑。Selonsertib阻礙兩種酶(c-Jun N端激酶和p38促分裂原活化蛋白激酶)的激活,者兩種酶可引起炎癥、肝細胞損傷和纖維化、這可能就是導致肝臟瘢痕形成NASH。II期試驗顯示:Selonsertib能夠改善肝纖維化2-3期NASH患者的肝纖維化。

? GenFit公司的Elafibrinor,一種過氧化物酶體增殖物激活受體α和δ雙重激動劑。Elafibrinor正被研究和開發用于治療糖代謝疾病,包括糖尿病、胰島素抵抗、血脂異常和非酒精性脂肪肝?。∟AFLD)。它對保持肝臟動態平衡的蛋白質有益,并有助于阻止應答肝纖維化的主要細胞。

? Cenicriviroc,一種C-C趨化因子受體2型和5型的雙重拮抗劑。它有助于介導炎癥和纖維化的免疫級聯。在IIb期研究中,以Cenicriviroc治療1年,患者NASH未發生惡化,并且肝纖維化程度至少改善1個分期,具有臨床統計學意義。鑒于獨特的作用機制和良好的安全性,它已被FDA給予快速審批待遇(治療NASH合并肝纖維化)。

對于上述III期項目的結果如何,4家公司都胸有成竹。

NASH和纖維化的進展緩慢,這意味著可能需要較長期的數據來顯示NASH化解對肝臟瘢痕形成的實際影響。然而,艾爾建、GenFit和其它公司的藥物開發人員普遍認為,需要不同的療法來解決疾病嚴重程度不同的患者群體。

在更廣泛的層面上,制藥商也在試圖解決臨床NASH研究中一些更棘手的問題。例如,診斷疾病需要進行有創肝臟活檢,這對(臨床試驗參與者)入組率起了威懾作用。

NASH在很長一段時間內基本上無癥狀,艾爾建的Nicholson指出,這一挑戰不僅影響NASH,而且影響所有 “沉默”的疾病。這類悄無聲息的疾病往往難以招募臨床試驗志愿者。

不是十分接近后期的候選藥物項目也吸引了投資者的注意。Madrigal Pharmaceuticals的激素受體激動劑MGL-3196和Viking Therapeutics的甲狀腺β受體激動劑VK2809的II期試驗成功,導致去年兩家生物技術公司的股價大幅上漲。

并購的漣漪

僅在過去的一年中,羅氏兼并了Jecure公司,阿斯利康從Ionis購得了一個研究性治療藥項目,諾華與輝瑞聯手開展研究工作。一些分析師認為還會有更多此類并購。

例如,吉利德已經籌措資金約300億美元。首席財務官Robin在JPM期間表示,從資本配置的角度來看,并購仍是今年生物技術公司的首要關注點。

分析師關注吉利德公司NASH研究開發“管道”項目,該公司最近有兩個臨床前NASH藥物的進入了交易階段。與韓國制藥商Yuhan Corp.簽署的其中一項交易消息在摩根會議召開前一天發布。

(轉自:醫藥地理)