發布時間:2019/01/17作者:admin

上演了“一出好戲”的替格瑞洛 能否替代氯吡格雷?

從替格瑞洛重要專利的全部無效,到信立泰產品泰儀的迅速批產,再到前不久專利案的反轉,對于抗栓藥替格瑞洛這個品種,可謂上演了“一出好戲”。在這個過程中,有很多自媒體針對專利案進行了相關報道,也有一些同行對信立泰的產品線進行了詳細分析。在此,筆者主要從產品特點和技術層面敘述下鹽酸替格瑞洛這個品種,而進一步的論點是,它能否對氯吡格雷形成替代?

1、藥物簡介

研發公司:Astra Zeneca

通用名:鹽酸替格瑞洛(ticagrelor hydrochloride)

商品名:Brilinta

代號:AR-C126532、AR-C126532XX、AZD-6140

上市時間:2011年7月(FDA)

適應癥:急性冠脈綜合征(不穩定性心絞痛/非ST抬高性心肌梗死/ST抬高性心肌梗死)

作用機制:選擇性、可逆性P2Y12拮抗劑

用法與用量:90 mg,口服片劑,bid

結構式:


2、從屬范疇——抗血小板藥物

目前,臨床上用于抗血栓的藥物主要有抗凝血藥、抗血小板藥和溶栓藥。其中,抗血小板類藥物占有很大比例。根據藥理機制不同,抗血小板藥物可分為阻礙TXA2生成的阿司匹林;ADP受體P2Y12拮抗劑,如噻吩并吡啶類的氯吡格雷;GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑;磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑,如雙嘧達莫、西洛他唑;凝血酶受體拮抗劑,如沃拉帕沙;前列腺素內過氧化物(TP)受體抑制劑和5-羥色胺(5-HT)受體抑制劑等。而本稿件的主角替格瑞洛,屬于ADP受體P2Y12拮抗劑,被定位于百億神藥氯吡格雷的有力競爭者。

3、前輩——氯吡格雷

氯吡格雷,波立維,作為P2Y12受體拮抗劑的代表、年銷售額過百億美元的藥物,一直被業內津津樂道。作為前體藥物,氯吡格雷需經過肝藥酶細胞色素P450激活,其經過口服后85%經腸道羧酸酯酶(CES1)轉化為非活性物質,只有15%經肝臟代謝。首先由CYP2C19、CYP1A2、CYP3A4 /5、CYP2B6代謝為硫內脂結構,再將硫內脂開環代謝成活性物質,此活性物質與P2Y12受體發生不可逆結合,抑制ADP激活血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體。因此其起效慢,停藥后血小板恢復緩慢,給心臟外科手術帶來風險。同時由于用藥者存在基因多態性,用藥者可能會缺失CYP2C19等位基因,使氯吡格雷代謝為活性成分的能力減弱,增加臨床不良事件的發生。


4、替格瑞洛的發現及藥物特點

相對于ADP而言,ATP為天然的P2Y12拮抗劑,研究人員采用合成 ATP 結構類似物的方法試圖開發抗血栓新藥。首先,ADP與ATP的主要區別在于側鏈磷酸基團不同,坎格雷洛就是很好的代表;然而,帶有三磷酸側鏈的化合物通常理化性質不穩定、代謝快、口服無效只能靜脈給藥。因此,研究人員經過多次親和性及穩定性試驗,逐步進行去除不穩定的磷酸基團、修改核糖與嘌呤結構、引入活性基團等一系列的研究工作,完成了替格瑞洛的合成和發現。

而替格瑞洛,作為第一個可逆結合的、直接起效的、口服給藥的血小板二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑,比氯吡格雷起效更快,對血小板凝集的抑制作用更強。其具體作用機制尚未闡明,目前提出的一種假說是:替格瑞洛是一種腺苷前體,口服后會在體內轉變為腺苷,增加血液中腺苷的含量。腺苷是一種重要的內源性小分子,能激活4種糖蛋白偶聯腺苷受體A1、A2A、A2b和A3,從而調節機體組織的功能,改善心血管疾病的臨床癥狀。

5、替格瑞洛的藥動學特點

吸收

口服后1.5(1.0~4.0) h開始吸收,主要代謝產物 AR-C124910XX約2.5( 1.5~5.0) h達峰;絕對生物利用度約36% (30%~42%),進食高脂肪餐對Cmax無影響,但能使AUC升高21%,其代謝產物Cmax降低22%,而AUC無變化。

分布

穩態分布容積為88 L,替格瑞洛及其代謝產物血漿蛋白結合率均很高(>99% ) 。

代謝

替格瑞洛主要由CYP3A4代謝成為主要活性產物AR-C124910XX,是弱的P-糖蛋白底物結合抑制物;活性代謝產物的全身暴露量約為替格瑞洛的30%~40%,兩者經由尿苷-5'-雙磷-葡糖醛酸基轉移酶轉化為非活性產物,整個起效與代謝失效過程均無CYP2C19的參與。

排泄

替格瑞洛及其代謝產物主要的排泄途徑可能是膽汁排泌,兩者的半衰期分別為7h和9h;年齡、性別、種族及腎功受損、輕度肝損害的藥動學參數差異不大,無需調整劑量;未對中重度肝損害患者進行研究,未進行兒科用藥研究。


活性代謝產物AR-C124910XX

6、替格瑞洛I/II/III期臨床信息

I期(部分信息)

I期臨床試驗結果表明,替格瑞洛服用劑量小于30 mg時無明顯的抗血小板作用;劑量在100~400 mg時,服用后2 h開始發揮抗血小板作用,4 h后抑制作用為99%,12 h后藥效開始下降,抑制作用降至89%,24 h后降到57%。替格瑞洛服用劑量為300~400 mg時對血小板的抑制作用接近100%,其它劑量組的血小板抑制作用在90%左右。

II期(部分信息)

在一項名為 DISPERSE-1的Ⅱ期臨床試驗(28d)中,200名患有穩定的動脈粥樣硬化患者被隨機給予替格瑞洛(50、100或200 mg,2次/d或400 mg,1次/d)或氯吡格雷(75 mg,1次/d)加阿司匹林(75~100 mg,1次/d)治療。結果表明,替格瑞洛用藥量≥ 100 mg 時的抗血小板作用比氯吡格雷強且耐受性良好,但替格瑞洛大劑量組的出血事件發生率高于氯吡格雷。

在DISPERSE-2試驗中,990名來自14個國家的非ST段抬高的ACS患者被隨機給予替格瑞洛(90或180 mg,2次/d)或氯吡格雷(75 mg,1次/d)治療12周。結果顯示,兩個劑量組的替格瑞洛的抗血小板聚集作用均高于氯吡格雷,且局部出血不良反應無顯著差異。但與氯吡格雷組相比,替格瑞洛組中呼吸困難的發生率較高,90 mg組和180 mg組分別為10.5%和15.8%,而氯吡格雷組僅為6.4%。

III期(部分信息)

一項名為PLATO的Ⅲ期多中心、隨機、雙盲臨床試驗比較了替格瑞洛與氯吡格雷治療 ACS患者的療效。該試驗包括43個國家的18 624名ACS患者,分別用替格瑞洛(起始劑量180 mg、維持劑量90 mg,2次/d)或氯吡格雷(起始劑量300~600 mg、維持劑量75 mg,1次/d)治療12個月。所有患者還同時服用阿司匹林。研究結果表明,替格瑞洛組的主要終點事件(心血管死亡、心肌梗死或腦卒中)引起的總死亡率為9.8%,而氯吡格雷組為11.7%(P<0.001)。進一步的分析顯示,替格瑞洛和氯吡格雷兩組的心肌梗死率分別為5.8%和 6.9%(P=0.005),心血管死亡率分別為4.0%和5.1%(P=0.001),腦卒中死亡率分別為 1.5%和1.3%(P=0.22)。

PLATO 研究中的嚴重不良反應是危及生命的大出血,兩組無顯著差異(替格瑞洛組為 11.6%、氯吡格雷組為11.2%,P=0.434)。然而,替格瑞洛組發生與CABG無關的出血率較高(分別為4.5%和3.8%,P=0.03),呼吸困難發作率偏高(分別為13.8%和7.8%,P<0.001),致命的顱內出血發生率也更高(分別為0.3%和0.2%,P=0.06)。PLATO研究還對1 261名進行CABG患者進行了亞組分析。結果顯示,替格瑞洛可顯著降低患者的死亡率(替格瑞洛組為4.7%、氯吡格雷組為9.7%,P<0.01),其中心血管死亡率由7.9%降至4.1%(P<0.01)、非心血管死亡率由2.0%降至0.7%(P=0.07)。

另外,為了證實替格瑞洛是否會增加ACS患者的心室停頓風險、進而導致心動過緩不良反應的出現,PLATO研究還對2 908名 ACS患者進行了長達1個月的心電圖監測。結果表明,替格瑞洛組前1周的心室停頓發生率高于氯吡格雷組(分別為5.8%和3.6%,P=0.006),1個月內的發生率兩組基本相當(分別為2.1%和1.7%,P=0.04)??偟膩碚f,替格瑞洛組的心室停頓發生率高于氯吡格雷組,這可能是因為竇房結功能障礙,但這些心室停頓大多是無臨床癥狀的、短暫的,不會導致心動過緩不良反應的發生。

阿斯利康在國內開展的3/4期臨床試驗


7、替格瑞洛不良反應

替格瑞洛在臨床試驗中最常見的不良反應( ≥1%,<10%)為呼吸困難、瘀傷和各種出血事件,包括胃腸道出血,鼻出血,皮下或皮膚出血等。

同其他抗血小板藥物一樣,本品增加了出血的風險,在可能的情況下,術前5 d停止使用本品。對低血壓,近期有冠狀動脈造影史、PCI、CABG或其他手術的患者,即使沒有出血跡象,也應高度警惕出血的風險。處理出血時,盡量不要停用本品,停用會增加繼發心血管事件的風險。對于中等程度的肝損害患者,本品沒有在中等程度的肝損害患者中進行研究,因此使用本品時應考慮治療帶來的風險和獲益。

對于呼吸困難,臨床試驗表明,14%的服用本品的患者和8%的服用氯吡格雷的患者出現輕到中度的呼吸困難,通過持續性治療可以緩解。如果患者在服用本品期間出現新發的、持續的或加重的呼吸困難,需要排除潛在的其他需要治療的疾病。若確定呼吸困難與本品相關,無需特殊治療,也無需停藥。

美國FDA要求在替格瑞洛的說明書上加黑框警告,提示醫務人員和患者:

① 與其他抗凝藥一樣,替格瑞洛會增加出血發生率,并可引起顯著的、甚至是致命性出血。

② 阿司匹林的劑量每日超過100 mg,會降低本品的有效性。任何起始劑量后,阿司匹林的每天劑量應為75~100 mg。

替格瑞洛對以下病史患者禁用:

① 顱內出血病史。

② 活動性出血。

③ 嚴重的肝損害。

8、指南中的替格瑞洛

美國急性缺血性卒中早期管理指南(2018)

SOCRATES試驗,一項關于替格瑞洛與阿司匹林比較的大型隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗,結果顯示,替格瑞洛的療效并不優于阿司匹林,且替格瑞洛組與阿司匹林組安全性比較無差異,所以2018指南新增推薦替格瑞洛不可代替阿司匹林治療早期輕度腦卒中,若患者存在阿司匹林禁忌證,可用替格瑞洛代替阿司匹林治療。

穩定性冠心病診斷與治療指南(國內2018發表)

PCI或ACS后病情穩定的SCAD患者,可根據臨床危險因素或風險評分評價缺血和出血風險,如存在較高缺血和/或出血風險,可考慮延長或縮短DAPT療程。既往1~3年前有心肌梗死病史的缺血高?;颊?,可考慮采用阿司匹林聯合替格瑞洛(60 mg、2次/d)長期治療。

ST段抬高型急性心肌梗死院前溶栓治療中國專家共識(國內2018發表)

所有STEMI患者若無禁忌證均應在診斷明確后盡早開始雙聯抗血小板治療。對于發病前沒有長期規律服用阿司匹林的患者,應立即嚼服300 mg 阿司匹林;對于長期服用阿司匹林的患者,再追加150 mg。在阿司匹林基礎上,所有溶栓患者均應口服300 mg負荷劑量氯吡格雷(維持劑量75 mg,每日 1 次)或180 mg替格瑞洛(維持劑量90 mg,每日2次)。

冠心病合理用藥指南(第2版,2018)

目前我國STEMI及NSTEMI指南對于替格瑞洛的使用均為IB類推薦,2016年替格瑞洛專家共識指出,對于STEMI患者,缺血風險中、高危及計劃行早期侵入性診治的 NSTE-ACS患者應盡早使用替格瑞洛。該藥起始劑量為單次負荷量 180 mg(90 mg×2片),此后每次1片(90 mg),每日2次。對于行PCI的穩定性冠心病患者,在考慮了缺血風險和出血風險后,可考慮替格瑞洛替代氯吡格雷聯合阿司匹林治療(ESC 2017 DAPT指南Ⅱb/ C)。目前新版指南對于替格瑞洛已為IA 類推薦,但在中國,仍需結合臨床實際、我國國情、個體差異而實施具體抗栓策略。

心肌血運重建治療中的抗血小板治療(國內2018發表)

對于行PCI的SCAD患者,盡管2018年指南主要推薦阿司匹林聯合氯吡格雷,但是在某些特殊情況下替格瑞洛也有其使用價值。例如,左主干置入支架的患者、慢性完全閉塞病變患者或氯吡格雷治療發生支架內血栓形成患者,可考慮使用替格瑞洛或普拉格雷(Ⅱ b )。到目前為止,這也是首次推薦替格瑞洛用于行PCI的SCAD患者。對于行PCI的NSTE-ACS患者,在阿司匹林基礎上加用一種P2Y12抑制劑應用12個月,是目前多數指南推薦的方案。2018年指南對P2Y12抑制劑的選擇做出了細化。如無論之前使用何種P2Y12抑制劑,對因 ACS行PCI的患者均推薦使用替格瑞洛,氯吡格雷僅用于無法獲得替格瑞洛或普拉格雷的患者。

此外,對擬行PCI的NSTE-ACS患者進行預處理,一旦診斷明確,應盡快考慮給予替格瑞洛(180 mg 負荷劑量,90 mg、每日2次);在替格瑞洛無法獲得情況下,使用氯吡格雷(600 mg 負荷劑量,75 mg、每日1次)。2018年指南對此也給出了較高的Ⅱa類推薦,優先選用替格瑞洛。

9、全球銷售信息

替格瑞洛的最早上市時間,為2010年12月,EMA批準上市;之后,2011年7月獲美國FDA批準上市。2012年,替格瑞洛的全球銷售額還不足1億美元,2013~2016全球銷售額逐年攀升,直到2017年,全球銷售額突破10億美元大關,晉升為真正的重磅炸彈級別藥物。


10、國內注冊信息

國內早在2012年,阿斯利康的替格瑞洛片,即已獲得批準進口。之后,石藥集團以化藥注冊6類進行了仿制申請;再之后,南京優科、宜昌長江、廣東東陽光、成都盛迪、江蘇恒瑞、四川國為、正大天晴、開原亨泰、四川百利、成都苑東制藥、四川科倫、成都名陽、江蘇萬邦、天津漢瑞、南京柯菲平盛輝、重慶華邦、浙江昂利康、齊魯制藥、徐州萬邦金橋、北京萬生、四川海思科、江西青峰、南京先聲東元、山東羅欣、浙江海正、江蘇正大豐海、河南康達、麗珠集團、北京四環、廊坊高博京邦、成都百裕、河北醫科大、湖南華納、蘇州立新、河南潤弘、河北天成、湖南千金湘江、深圳信立泰等,對該品種進行了注冊申報。但批產的除原研阿斯利康外,便只有深圳信立泰……


11、小 結

從藥物屬性來說,筆者認為,替格瑞洛這個品種還是不錯的。首先,其打破了受體P2Y12拮抗劑傳統的噻吩并吡啶結構,引入了新的結構方向。其次,作為氯吡格雷的另一重要臨床品種補充,增加了患者的用藥選擇性。再次,畢竟是可逆性藥物,有它自身的先天優勢。但綜上,想要撼動氯吡格雷的地位,還是很難。

從市場來看,原研上市多年,才剛突破10億美元大關,側面證明了替代氯吡格雷的難度。國內注冊申報數量較多,相對還是看好這個品種的未來的。目前來看,信立泰在該品種的國內仿制方面,似乎志在必得,畢竟為自己鋪了好多的路。

總的來說,無論從技術方面、還是市場方面,替格瑞洛在未來的某一天,相信還是會繼續成為業內的熱議話題之一。

數據來源:藥智、藥渡、愛思唯爾、CNKI、國內外各大指南