發布時間:2019/02/26作者:admin

醫藥行業漫談:基因治療的逆襲 一次性治愈的突破技術

簡單而言,基因治療(Gene Therapy)是指通過各種技術修復缺陷基因,以實現減緩或者治愈疾病目的?!堵槭±砉た萍荚u論》2017年度全球十大突破性技術公布,基因療法2.0入選其中,有望在將來15年為醫藥行業帶來變革。Evaluate Vantage 2019報告總結已申報上市的重要研發管線,按凈現值排名前五的產品里兩項都是基因治療。

圖一:Evaluate Vantage 2019已經申報上市的重要研發管線排名

根據Informa Pharma數據,目前已經有729種基因治療方案,其中近2/3 (461)進入臨床試驗。這些治療方案已經進行了1855例臨床試驗,1期657例,1/2期509例,2期455例。少數達到后期實驗階段:3期89例,2/3期32例, 4期28例。在1855例臨床案例中,Top1為腫瘤占有67%,Top2為心血管疾病占11.5%,以Top3為傳染性疾病約占6.5%?;蛑委熢跁r隔20年后,正式進入高速發展階段,成為全球醫藥研發企業的必爭之地。

接下來,再從幾個方面展開說一說基因治療

一、技術原理:

體外編輯:把細胞在體外編輯好再回輸到體內,以修復原先受損的功能,諸如近幾年火爆的 CAR-T治療,以及體外編輯干細胞等。

體內生效:對于某些因為基因突變而導致特定蛋白缺乏所引起的疾?。ū热缪巡。?,一可以表達相關蛋白的基因"種"到細胞質內,但不整合到基因組DNA中。例如基于人工改造病毒界導的轉基因是目前基因治療的主流技術。

體內編輯:基因編輯技術可以介導基因添加、基因刪除、基因校正,以及細胞內其他高度靶向的基因組修飾?;蚓庉嫾夹g主要可分為鋅指核酸酶技術(ZFN)、轉錄激活樣效應因子核酸酶技術(TALEN)、成簇規律性間隔的短回文重復序列技術(CRISPR)。

二、商業化歷程:

從科學原理到上市產品之路:1963年美國分子生物學家、諾貝爾生理學或醫學獎獲得者Joshua Lederberg發現基因交換,為基因治療奠定了理論基礎。1990年,William French Ander醫生用基因療法成功治療了一名患有重癥聯合免疫缺陷癥的四歲小女孩,行業發展進入狂熱階段。1999年,美國男孩Jesse Gelsinger接受基因治療因引起的免疫反應死亡,行業進入黑暗期。隨著2012年,首款基因治療產品Glybera在歐洲上市,CRISPR基因編輯技術取得突破性進展,行業又迎來了春天。

基因療法如何定價:基因療法是典型的一次性療法,主要應用領域是罕見病,由于病人數目有限,造成藥物定價過高,給尚未充分準備的醫療保障系統帶來巨大的成本和挑戰。

三、頭部公司:

基因治療的主流平臺有逆轉錄病毒、腺相關病毒、鋅指蛋白基因編輯技術、CRISPR基因編輯技術等,本篇將介紹一些代表公司包括Bluebird bio、 Spark Theraputics、Sangamo、 CRISPR Theraputics、Editas, 以及國內新銳公司博雅輯因。

四、未來機會展望:

基因療法、細胞基因工程療法和基因編輯最具吸引力的因素在于未來有望能提供'一次性治療方法',將掀起醫藥領域的第三次革命。我國基因治療研究及臨床試驗與世界發達國家幾乎同期起步,主要以腫瘤、心血管病等重大疾病為主攻方向。在利用CRISPR研發新的療法上,部分甚至已經領先美國。

五、問題討論:

“一次性治療方法”的基因治療是不是好生意?

基因治療的主戰場---罕見病—會迎來暖春嗎?

一、技術原理:諾貝爾獎級別的劃時代發現

體外編輯:CAR療法。體內細胞既然因為突變而喪失功能甚至癌變,那么一個簡單的方法就是把細胞在體外 "修好" 再回輸到體內,就可以修復原先受損的功能。最典型的例子就是近幾年火爆的 CAR-T治療,以及體外編輯干細胞等。嵌合抗原受體(Chimeric antigen receptors,CARs)是人工合成的抗原,整合了T淋巴細胞的特異性、功能和代謝。體外CARs轉染T細胞,產生可擴增的抗原特異性T細胞,輸送回體內后激活內源性T細胞的主動免疫屏障和增加動力學。

CAR-T現階段主要用于血液瘤的三線治療方案,代表產品是FDA于2017年批準的Kymriah(諾華)和Yescarta(Kite)。自2011年報道的一例患者在接受轉導了能表達B細胞特異性抗原CD19的自體T細胞輸注后達到完全緩解后,已有數百名患者接受了CAR-T CD19治療,其中白血病或淋巴瘤尤其急性淋巴白血病患者達到了前所未有的緩解率。CAR-T在實體瘤治療尚需攻破一系列技術屏障。CAR-T在血液癌效果好的主要原因是血液微環境比較簡單,而干細胞治療之所以進展不大就是因為干細胞相關疾病的微環境往往很復雜,改造的干細胞輸回體內后并不能發揮預想的作用(CAR-T等細胞工程,本篇暫不做詳細討論)。

體內生效:病毒轉染基因療法。對于某些因為基因突變而導致一些特定蛋白缺乏所引起的疾?。ū热缪巡。?,一個直接的思路就是把可以表達相關蛋白的基因 " 種 " 到體內,但不 " 種 " 到基因組中,最典型的就是目前已經獲批的幾種病毒轉染基因療法,采用類似外泌體的形式游離在細胞質中表達相關蛋白。

轉基因是目前基因治療的主流技術,人工改造的病毒是轉基因最常用的載體。病毒載體優化升級則貫穿了整個基因治療的發展史,感染效率更高、安全性更好的病毒載體的使用也是近年基因治療取得成功的關鍵因素之一。這種方法好處是相對安全,沒有直接改變基因組,但也有明顯的局限性:

1),游離的病毒 DNA 還是有概率插入到基因組中、而這種插入是沒有定位的是隨機的,

2),是外泌體 DNA 可能會隨著細胞分裂逐漸消耗掉、不像基因組中 DNA 那樣在分裂中穩定復制、這樣治療可能不夠長效,病毒裝載的目的基因表達量與正常狀態存在差異,使治療效果打折扣,

3),改造后的工程病毒載體仍有病毒毒性和免疫原性,可能損害訴諸細胞正常生理功能,容易誘發人體的免疫反應,過度的免疫反應對人體會造成不可逆的損傷甚至死亡

4),攜帶目的基因的容量有限制,只能針對較小的缺陷基因,逆轉錄病毒攜帶目的基因的容量通常在8Kb左右,而腺相關病毒為4.5Kb。

目前的轉基因技術只能緩解病情,而且需要長期治療,遠遠沒有達到終身治愈的效果。賓夕法尼亞大學由 Samuel Jacobson帶領的一個團隊針對先天性黑蒙(LCA)進行了一項美國試驗,提出了一個值得注意的警告:雖然恢復了一些視力的 15 例患者仍然可以看到更好的,但是他們的感光細胞卻持續惡化。3例長期隨訪的病人,具有增加的視覺敏感度的視網膜區域在1到3年達到頂峰,然后開始萎縮,盡管它仍然大于治療前。另外一項研究證明,12例患者有6例夜間視力提高,但好處也會在3年內消失。

體內編輯:未來的主流。與傳統病毒載體僅可以介導一種基因修飾(“基因添加”)不同,新的基因編輯技術可以介導基因添加、基因刪除、基因校正,以及細胞內其他高度靶向的基因組修飾?;蚪M編輯可以在體外細胞上進行,也可以直接在體內對突變的目標 DNA 進行修改,消除致病基因恢復機體功能。這種方法好處是有可能治愈疾病,比如A型血友病患者就是體內無法正常表達凝血八因子,如果把八因子基因插入到基因組中,就有可能就終身都正常表達凝血八因子。目前的基因編輯技術主要可分為鋅指核酸酶技術(ZFN)、轉錄激活樣效應因子核酸酶技術(TALEN)、成簇規律性間隔的短回文重復序列技術(CRISPR):

ZFN誕生于1996年,ZFN誕生后的10多年時間里,美國Sangamo公司獲得了包括鋅指蛋白設計、篩選、優化、實驗室和臨床應用相關的數個關鍵專利,成功地將鋅指蛋白及其相關臨床應用鎖進了一系列專利打造的黑箱,把它變成了其他公司、甚至科研所的研究人員都無法觸及的壟斷市場。其專利壟斷導致了ZFN雖然在1996年就已出現,但20多年來沒有得到大范圍地應用,技術上也沒有突破性的進展。

TALEN發明于2011年,操作更靈活、設計更簡便,成本也得到大幅度降低。

圖二:基因編輯技術的發展

2012年,CRISPR基因編輯技術獲得突破性進展,加州大學伯克利分校Jennifer Doudna和當時在瑞典于默奧大學Emmanuelle Charpentier等在分子水平上發現:使用CRISPR/Cas9系統在任何想要的地方切割任何基因組。在之后短短兩三年CRISPR/Cas9就成了最炙手可熱的研究工具,有700多篇文獻、2000 多篇專利產生。CRISPR 相對前兩代技術效率提升 10 倍以上,容易程度提升 100-1000 倍,構建周期縮短至 1/12,成本由 5000 美元降低至 30 美元,脫靶率目前最新技術進展已可降低至檢測不到水平。主要的幾名技術先驅張鋒、George Church、Jennifer Doudna、Emmanuelle Charpentier(已經爭得頭破血流)也是各種榮譽加身,諾貝爾獎勢在必得(給誰是個問題)幾位元勛創立的三家 CRISPR 技術公司 Editas、Intellia、CRISPR,也都在2016 年登陸NASDAQ,現在市值都10億美元上下。

Plos One上有一篇文章通過數據分析發現,從新技術出現到有相關藥物上市要花費將近三十年的時間,而CRISPR技術從誕生到現在也不過短短六年的時間?;蚓庉嫷膽脠鼍案鼜V、潛力也更大,是未來基因治療的發展方向,而此前受到第一代ZFN專利壟斷的限制,整個基因編輯行業的發展停滯了多年,隨著新一代TALEN和CRISPR技術的出現,行業的發展速度有望得到大幅提升,從而使基因治療再上一個臺階。但是和轉基因治療相比,基因編輯(尤其是CRISPR-CAS9)仍處在非常早期階段,有相當多的可行性以及安全性問題需要通過臨床前研究和臨床試驗設計來探索解決。TALEN和CRISPR無疑比ZFN更有優勢,都屬于相對容易操作的編輯系統,雖然CRISPR短期暫時不會取代TALEN在臨床上的作用,長期隨著CRISPR技術不斷優化,將是未來基因治療/基因編輯的天下。

圖三:從新技術出現到有相關藥物上市花費時間

二、商業化歷程

從科學原理到上市產品之路:

基因治療最早可以追溯到1963年,剛好是DNA雙螺旋結構發表10年,獲諾貝爾生理學或醫學獎1年之后,美國分子生物學家、諾貝爾生理學或醫學獎獲得者Joshua Lederberg提出了基因交換和基因優化的理念,奠定了基因治療的基礎。此后幾十年科學家陸續開展了多項臨床試驗,但一直不溫不火。

1990年,William French Ander醫生用基因療法成功治療了一名患有重癥聯合免疫缺陷癥的四歲小女孩,該患者目前仍然健在。行業熱情被迅速點燃,進入狂熱發展階段,1990年-1999年10年之間開展了上千例臨床試驗。然而1999年,18歲的美國男孩Jesse Gelsinger參與了美國賓夕法尼亞大學基因治療項目,在接受腺病毒載體注射4天后因多器官衰竭死亡。后續調查顯示,死因可能是免疫系統對腺病毒載體的過度反應。該事件后基因治療進入最黑暗和最艱難的一段時期。

基因治療的第二個春天在21世紀的第二個10年到來。2012年,荷蘭UniQure公司的Glybera由歐盟審批通過,不同于過去使用的逆轉錄病毒載體和腺病毒載體,該產品采用腺相關病毒(AAV)作為載體,用以治療脂蛋白脂肪酶缺乏引起的嚴重肌肉疾病。Glybera的獲批上市開啟了基因治療的新時代。

2012年,CRISPR基因編輯技術獲得突破性進展。加州大學伯克利分校Jennifer Doudna和當時在瑞典于默奧大學Emmanuelle Charpentier等發現在分子水平上,使用CRISPR/Cas9系統在任何想要的地方切割任何基因組。這是基因治療領域里程碑事件,過去技術上的一些瓶頸得到突破,有效性和安全性都得到提高,行業迎來新一輪發展高潮。

自2017年下半年以來,基因治療領域迎來了多個重磅里程碑事件。8月,FDA在全球率先批準諾華公司的CAR-T細胞治療產品Kymriah上市,用于治療復發或難治性急性淋巴細胞白血病。10月,FDA的專家小組全票支持批準Spark公司研發的AAV為載體的基因治療藥物AAV-RPE65(Luxturna),用于治療RPE65基因缺陷引起的視網膜疾病,該藥可以阻止患者向完全失明發展,有效地改善了患者的光感和視覺;同月,FDA批準了Kite Pharma公司的CAR-T基因治療產品Yescarta上市,用于治療成人復發/難治性大B細胞淋巴瘤;11月,美國Sangamo Therapeutics公司利用鋅指核酸酶(ZFN)技術實現人類歷史上首次患者體內基因組的編輯。而在2018年11月,Editas獲批FDA首例CRISPR-CAS9體內基因編輯進入臨床1/2期試驗。美國FDA預測在2025年,他們將能每年批準10-20個細胞療法或者基因治療產品。

圖四:基因治療的發展路線

基因療法如何定價:

長期以來,醫療保障系統大都圍繞慢性疾病而建立,基于患者的治療時間長短來收取費用。而基因療法是典型的一次性療法,與其他類型的藥物相比價格可能高的驚人,并且通常是一次性使用,也意味著一次性費用,這給尚未充分準備的醫療保障系統帶來巨大的成本和挑戰。自之前FDA批準兩個CAR-T藥物以來,特別是批準美國首個基因治療藥物,資金開始大規模進入基因治療領域,其中不乏傳統制藥巨頭。經過近30年的發展,基因治療有望逐步成為各類遺傳性疾病的常規治療手段。但基因治療的主要應用領域是罕見病,由于病人數目有限,造成藥物定價過高。

2012年,EMA批準了首款基因療法Glybera,一種攜帶人脂蛋白脂肪酶(LPL)基因的AAV1載體,用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏引起的嚴重肌肉疾病,售價高達120萬美元。但由于銷售情況堪憂,uniQure公司宣布其在2017年10月Glybera的銷售許可證到期之后不再重新申請,黯然退市。這對制藥行業來說是一個深刻的教訓。

2016年,EMA批準了第二款基因療法Strimvelis,一種治療ADA-SCID患者的干細胞基因療法。ADA-SCID是一種罕見疾病,每年在歐洲影響約14人。與Glybera相似,這種基因治療起步不好。該療法最初定價為66.5萬美元,這是相當昂貴的。截至2017年,只有2名患者接受了這種治療。2018年4月,葛蘭素史克(GSK)已將其出售給Orchard Therapeutics。在銷售點,只有5名患者接受治療(價格為73萬美元)。

在2019年的JP摩根健康大會上,Bluebird bio公司表示,即將在歐洲上市的β-地貧基因療法LentiGlobin定價不會超過內在價值(210萬美元)。該公司推出了一項基于治療效果的支付方案,付款人將在5年內為LentiGlobin支付5筆相等的費用:開始治療時,先支付20%的一次性基因治療費用;另外的80%將取決于治療成功率。

怎樣的“創造性”方式適合用于支付對于大多數人來說是“天價”的基因療法?這是將是各大制藥公司在基因療法商業化過程中無法逃避的挑戰。越來越多的公司、機構已經提出潛在可用的支付模型,但如何跟相關保險公司、監管機構等進行談判,也將是一大挑戰。不過曙光初現,近日,美國醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)宣布同意為CAR-T療法買單,即向醫院支付數十萬美元,用于CAR-T療法治療特定的癌癥患者。

三、頭部公司

圖五:基因治療各個技術平臺的代表公司

逆轉錄病毒載體(Retrovirus): BlueBird Bio

基因治療龍頭公司Bluebird Bio,也是CAR-T療法新貴: 主要業務有基因治療(兩個重磅在研Lenti-DTM和LentiGlobin? )、腫瘤免疫治療(BCMA CAR-T)和基因編輯(早期研究)。

藍鳥生物的明星基因療法LentiGlobin是未來幾年即將上市的一次性治療方法中的一種,目前歐洲藥品管理局(EMA)已受理LentiGlobin的上市許可申請,用于治療輸血依賴性β地中海貧血(TDT);預計2019年將向美國FDA提交上市許可申請,可能在2020年進入市場。Bluebird表示,按照傳統的定價策略,患者需要在5年內支付150萬至300萬美元的治療費用。據權威機構EvaluatePharma預測,LentiGlobin在2024年全球銷售額Top10基因治療項目中位列第一,2024年銷售額有望達到18.9億美元。

腺相關病毒載體(AAV):Spark Theraputics

美國公司Spark Therapeutics成立于2013年3月,是一家上市的臨床階段基因治療公司,2015年在納斯達克上市。Spark Therapeutics已經建立了一個領先的綜合基因治療平臺,疾病領域包括遺傳性視網膜疾病、肝臟介導疾病、神經退行性疾病,研發管線全部基于腺相關病毒(AAV)載體。

2017年12月,美國公司Spark Therapeutics的基因療法Luxturna獲批上市,一種攜帶RPE65基因的AAV2載體,治療罕見遺傳性視網膜病變造成的視力喪失。這是首款在美國獲批、靶向特定基因突變的“直接給藥型”基因療法。與諾華的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta不同, Luxturna更符合人們對基因療法的想象——通過注射,腺相關病毒載體將健康的基因送入所需的人體細胞內,合成具有正常功能的蛋白。該產品報價85萬美元,雖然低于預期的100萬美元,但仍然成為有史以來最昂貴的療法之一。價格之所以如此昂貴的原因是它面向的患有罕見類型失明癥狀的兒童數量非常少,在美國只有幾千,要收回研發成本非常困難。

2019月2月,羅氏有意收購以接近50億美元收購基因療法名明星公司Spark Therapeutics,而截至2月22日收盤時Spark Therapeutics市值不到20億美元。(Any comments? 歡迎留言,歡迎聯系)

鋅指蛋白技術(ZFN):Sangamo Therapeutics

Sangamo Therapeutics是全球應用鋅指蛋白技術進行基因編輯最廣泛的公司, 基于基因治療的多平臺方法,包括基因治療、基因組編輯、細胞療法、基因調控等。公司已在2000年4月在納斯達克上市。2017年5月,Sangamo與輝瑞達成過一項5.45億美元的全球獨家合作和許可協議,共同開發治療A型血友病的基因療法SB-525。2018年兩家公司再次合作,開發針對C9ORF72基因突變的肌萎縮側索硬化和額顳葉退化癥的基因療法。

Sangamo Therapeutics已有三項體內基因編輯產品線正處于臨床1/2試驗當中,這包括黏多糖病I型、II型,以及血友病B型。針對這些酶缺陷的遺傳性疾病,Sangoma公司利用其ZFNs技術平臺,把想要表達的cDNA序列精確地插入到特定位點。公司的SB-318和SB-913產品線分別針對的就是黏多糖病I型和II型,把編碼IDUA或IDS酶cDNA序列插入到白蛋白基因內含子中,均已經進入臨床1/2期試驗,2019年2月的中期數據顯示9名SB-913入組病人IDS酶表達水平僅有略微提升,股價當天下跌31%。由于公司的體內基因編輯項目技術已經成熟,針對白蛋白內含子位點的ZFNs也已完成優化,因此如果想要往體內插入新的酶,只需要更換cDNA序列即可,這將加快新的產品線的開發進度。如果正在開展的臨床試驗能帶來一些好的數據,將對公司體內基因編輯產品線帶來整體的提升。

CRISPR體外編輯:CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics于2013年由CRISPR技術先驅Emanuelle Charpentier創辦,總部位于瑞士,研發部門位于美國馬薩諸塞州。2016年,該公司成為繼張鋒創辦的Editas Medicine和Jennifer Doudna創辦的Intellia Therapeutics之后第三家CRISPR上市公司。

公司目前進度比較快的CTX-001就是體外編輯造血干細胞,通用型CAR-T則是體外編輯T細胞,這些被編輯過的細胞經體外擴增后再回輸患者體內。體外編輯基本都使用Cas9 mRNA或者蛋白,在體外增殖幾代,mRNA和蛋白基本都已降解,細胞回輸體內后因為預存抗體引發免疫反應的概率不大。5月初,歐盟批準了CRISPR的首個人體臨床試驗,用于治療β地中海貧血。CRISPR Therapeutics/Vertex計劃開展的CTX-001臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗,在5月底被FDA暫停申請,但10月底又獲得批準進入IND。

CRISPR體內編輯:Editas Medicine

Editas Medicine于2013年由張鋒等人聯合創辦,同樣位于美國馬薩諸塞州。2016年2月,該公司成功在納斯達克上市。公司的體內基因編輯產品線主要把重點放在遺傳學眼病上面,這包括了Leber先天性黑蒙癥10型(Leber Congenital Amaurosis Type 10,LCA10)、復發性眼部單純皰疹病毒1型(HSV-1)感染,以及Usher綜合癥(又稱遺傳性耳聾-色素性視網膜炎綜合癥)2a型 (USH2a)。選擇眼部疾病有一個好處,那就是可以在眼內局部注射Cas9和gRNAs。LCA10是進度最快的項目,公司已經在2018年11月獲批FDA首例基因編輯臨床1/2期試驗。

CRISPR技術近來可謂麻煩不斷,先是FDA暫停了CRISPR公司的CTX-001 pre-IND申請,隨后Nature medicine雜志同一天發表了兩篇文章提示CRISPR技術的潛在致癌風險。雖然公司發表聲明稱并未使用文章中所提及的方法(CRISPR Therapeutics)或者并未檢測到基因編輯藥物存在這類風險(Intellia Therapeutics、Editas Medicine),但是股價依然出現了下跌??傮w來說,通過不斷優化,CRISPR/Cas9已經能夠在動物體內(尤其是肝臟和眼部)達到很好的敲除效率。目前關注的重點是,CRISPR到底有多安全。Editas在Cas9的安全性方面做了不少的努力,提供了不少有用的數據。當然,目前這些數據僅停留在體外細胞和動物模型上,在人身上到底會發生什么,要等臨床試驗初步結果才會知道。

四、未來機會展望

經歷幾十年的積累,十幾年的沉寂與沉淀,基因治療從“山重水復疑無路”到“柳暗花明又一村”,正在以更穩健的面貌重新走上歷史舞臺。就像抗體藥不知不覺間完成對化藥的逆襲一樣,新型療法終將迭代目前大部分如火如荼的小分子和生物制劑,除少數方向外,如腫瘤免疫治療等,這是歷史發展和技術進步的必然結果。目前看來,以基因和細胞治療為代表的生物治療技術將掀起醫藥領域的第三次革命。

我國基因治療研究及臨床試驗與世界發達國家幾乎同期起步,主要以腫瘤、心血管病等重大疾病為主攻方向。我國已經有2個基因治療產品上市,主要用于頭頸部的惡性腫瘤治療。此外,我國還有近20個針對惡性腫瘤、心血管疾病、遺傳性疾病的基因治療產品進入了臨床試驗,其中在Clinical Trial網站上登記的基因治療臨床試驗方案有70個,占亞洲基因治療臨床試驗方案總數的46.7%。如中山大學等研發的重組人內皮抑素腺病毒注射液(E-10A)治療晚期頭頸鱗癌效果較好,目前該產品在中國和北美地區開展Ⅲ期臨床試驗研究,發展前景好。

高盛在2018年4月發表的《基因組革命》報告認為,在利用CRISPR研發新的療法上,中國已經領先美國。對于CRISPR,中國有得天獨厚的優勢,去年,中國國家自然科學基金會為超過90個CRISPR項目提供了資金支持。而過去4年中,獲得資助的此類項目超過了270個。截至2018年初,在已登記的測試CRISPR編輯細胞治療多種癌癥、HIV感染的臨床研究中,中國占了九項,而美國,則僅有一項。這9項研究都由中國的頂級公立醫院發起/贊助,估計共有超過80名患者正在接受這些基因藥物的治療。

五、問題討論

“一次性治療方法”的基因治療是不是好生意? 2018年4月,高盛發布《基因組革命》的調研報告,通過分析了近年來生物技術公司的迅速崛起,認為基因療法、細胞基因工程療法和基因編輯最具吸引力的因素在于未來有望能提供'一次性治療方法',然而,這種療法在復發性疾病與慢性疾病方面有著非常不同的前景。

長期以來,醫療保障系統大都圍繞慢性疾病而建立,基于患者的治療時間長短來收取費用??焖偕踔潦且淮涡灾斡颊叩纳虡I模式并不利于長期利潤,因為市場總體趨勢將會是萎縮的,療效太好反斷藥廠金脈。非常典型的例子就是吉利德公司與其丙肝“明星產品”Sofosbuvir與Harvoni,銷售額在 2015 年達到頂峰125 億美元,公司憑借能夠治愈患者的藥物在市場上賺得盆滿缽盈,躋身全球TOP10制藥公司,但由于大量超高治愈率同類產品爭先上市,近年來治愈了90%以上的丙肝患者,市場急劇萎縮,在2018年吉利德的丙肝產品線的銷售預計將低于40 億美元。

基因治療的主戰場---罕見病—會迎來暖春嗎?全球確認的罕見病大約有7000多種,但僅有幾百種罕見病擁有獲批的治療藥物,基因治療在罕見病領域意義重大,NIH統計顯示超過80%的罕見病是由單基因缺陷引起。對于罕見病,傳統小分子藥物通常是通過減輕癥狀而發揮作用,基因治療擁有糾正基因缺陷的潛能,尤其對于單基因罕見病,提供一個潛在的治愈方案。我國人口基數較大,形成了罕見病并不罕見的特殊局面,全國2000多萬罕見病患者的保障還僅僅出于初期階段。

值得欣慰的是,近年來國家政策對于罕見病的重視程度逐漸加大并做出了多輪改革,在2018年5月,國家衛生健康委員會等五部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》,包含了121種罕見病。2019年2月,國務院常務會議決定對批21個罕見病藥品給予增值稅優惠,參照抗癌藥對進口環節減按3%征收增值稅,國內環節可選擇按3%簡易辦法計征增值稅。2018年11月,NMPA發布48個境外上市臨床急需藥物,名單上大多為罕見病藥物,以期待有20種罕見病藥物將上市。由于我國和國外罕見病用藥存在相當大差距,這可能是一個即將迎來“暖春”的領域。