發布時間:2019/03/26作者:admin

科學家發現減少炎癥新機制 兩關鍵蛋白是“免疫守門人”

美國西南大學的研究人員發現,有兩種蛋白質可以作為 “免疫守門人”,抑制因對抗慢性感染而可能危及生命的免疫反應。

這兩個“守門人”就是轉錄因子SIX1和SIX2,它們激活了胎兒發育所需的細胞通路,然后轉換到一個新的“角色”,在成人免疫系統細胞中抑制這些通路。研究結果以“A NIK–SIX signalling axis controls inflammation by targeted silencing of non-canonical NF-κB”發表在《Nature》雜志上。

文章的通訊作者、西南大學的微生物學教授Neal Alto博士表示,“這項工作讓我們深入了解了對限制與不可控炎癥相關的組織損傷(如敗血癥性休克)所需的分子成分,并揭示了癌細胞在腫瘤發生過程中是如何抑制先天免疫系統的?!?/p>

轉錄因子是一種蛋白質,它與DNA的特定區域相結合,以開啟(激活)或關閉(抑制)基因?!耙粋€令人驚訝的發現是,原本對組織和器官發育至關重要的轉錄激活劑,轉身變為免疫系統中的轉錄抑制因子。盡管轉錄因子在生命的不同階段可以有不同的用途,但從胎兒的轉錄激活因子到成人免疫細胞的抑制因子的轉換并不常見?!? Alto博士說。

他補充說,這項工作為控制炎癥提供了一條新的途徑,或有助于新藥開發。同時,這也可以解釋癌細胞是如何產生化療耐藥性的。

研究人員發現,這兩種蛋白質在與炎癥相關的基因結合時會表現出抑制活性。具體來說,SIX1和SIX2似乎抑制了身體的免疫反應,以防止可能威脅生命的細胞因子風暴的相關損害,這種情況可能發生在慢性炎癥狀態下。研究人員解釋說,“當人體免疫細胞和細胞因子對流感等健康威脅反應過度時,細胞因子風暴就會發生?!?/p>

一項轉基因小鼠實驗發現,在暴露于革蘭氏陰性菌釋放的毒素后,成年小鼠體內SIX1的表達幾乎完全恢復,這種毒素可以引發細胞因子風暴。兩個SIX蛋白質似乎抑制了非正常NF-κB通路的反應。這種信號級聯反應有助于淋巴器官的發育、免疫系統產生抗體的B細胞的成熟,以及骨細胞的發育。在成年期,身體的免疫防御也涉及相同的途徑。

博士指出,這些研究最初關注的是細菌和病毒,也揭示了癌細胞對藥物治療產生耐藥性的機制。

在一系列的實驗中,研究小組發現,來自難治性非小細胞肺癌患者的癌細胞表達了高水平的SIX1和SIX2蛋白??茖W家們使用CRISPR-Cas9基因編輯技術去除產生這兩種蛋白質的基因,使癌細胞對一種前景看好的藥物SMAC mimetics更加敏感。

“總之,我們已經證實,SIX家族轉錄因子可以作為免疫守門人,調節炎癥基因的活性,以應對非正常NF-κB途徑激活的反應,”Alto博士說?!斑@些發現表明,這一途徑的破壞可能對包括癌癥在內的人類疾病的發病機制產生重要影響?!?/p>