發布時間:2019/04/19作者:admin

顛覆認知!Science子刊發文揭示三陰性乳腺癌耐受化療竟然是瞬時可逆的!

德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員發現,三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)細胞并不是通過獲得永久性的適應性對一線或新輔助化療產生耐藥性,而是通過短暫地開啟保護細胞的分子通路獲得耐藥性。這項研究于近日發表在《Science Translational Medicine》(Science Translational Medicine)上,該研究還發現了TNBC的一個弱點,可能為耐藥TNBC提供一種新的治療選擇。在這些被激活的途徑中,有一個代謝過程,被稱為氧化磷酸化,可以被MD安德森癌癥研究中心開發的小分子藥物靶向。


“現在的化療對近一半的三陰性乳腺癌患者非常有效,”通訊作者、實驗放射腫瘤學教授Helen Piwnica-Worms博士說道?!叭欢?,剩下的一半女性不會對新輔助化療產生完全反應,目前還沒有批準的治療方法來改善她們的預后。因此了解腫瘤細胞如何產生耐藥性將幫助我們確定新的靶點,更好地治療耐藥性TNBC?!?/p>


據美國癌癥協會(American Cancer Society)估計,今年將有26.8萬名女性被診斷出患有乳腺癌,其中15%至20%將患有TNBC。TNBC患者的標準治療是新輔助化療后再手術切除腫瘤。Piwnica-Worms說,對于那些腫瘤對化療沒有完全反應的女性來說,復發和死亡的風險要高得多。


為了研究TNBC細胞是如何對治療產生耐藥性的,研究人員利用由MD安德森的乳腺癌Moon Shot領導的ARTEMIS臨床試驗中登記的患者的腫瘤樣本,創建了TNBC的小鼠模型,即患者來源的異種移植(patient-derived xenografts, PDXs)。注冊參加ARTEMIS臨床試驗的患者在接受新輔助化療前后接受了腫瘤活檢,這使研究人員能夠研究為什么有些腫瘤具有耐藥性,并用于發現更有效的策略,使更多的患者獲得治療。這項工作是MD安德森登月計劃的一部分,該計劃旨在加速科學發現向臨床進展的發展,從而挽救病人的生命。


Piwnica - Worm的團隊發現了幾種PDX模型,它們一開始對化療有反應,但最終產生了耐藥性,并恢復了腫瘤的生長。然而,如果停止治療,殘余腫瘤再次對化療敏感,說明耐藥性是暫時的。研究人員發現腫瘤在治療過程中表現出明顯的變化,但再生腫瘤與治療前相似。此外,對單個腫瘤細胞的分析顯示,治療后腫瘤細胞的異質性保持不變,這表明化療并沒有選擇一小部分耐藥細胞?;虮磉_變化的表征揭示了一組耐藥狀態下被激活的通路,這些通路在停止化療時會被關閉。研究人員表示,取自ARTEMIS臨床試驗的患者樣品反映了這些分子的許多變化。


為了尋找新的治療靶點,研究人員發現這些細胞已經依賴于氧化磷酸化來產生能量。而這個途徑是IACS-10759的靶標,這是MD安德森的治療發現部門發現并開發的第一個小分子。在化療后用IACS-10759治療PDX小鼠時,研究人員觀察到協同效應,表明先后使用化療藥物和IACS-10759治療可以延長治療反應時間。IACS-10579目前正在處于多種血液學和實體癌癥的臨床試驗中。


“我們的研究提供了一個令人信服的理論基礎,定義了使三陰性乳腺癌能夠在化療治療后存活下來的其他特性,這樣就可以開發聯合療法來根除這種疾病,”Piwnica - Worm說?!拔覀兊拈L期目標是避免對耐藥患者使用化療,而是采用靶向治療,以避免不必要的治療和嚴重的副作用?!?/p>