發布時間:2019/09/05作者:admin

2019年8月不得不看的Science子刊亮點研究!

罕見的家族性阿爾茨海默?。╢amilial Alzheimer's disease, fAD)告訴我們,淀粉樣前體蛋白(app)的裂解是其發病機制的核心;鑒定這些家族性阿爾茨海默病所共有的其他表型可能有助于人們進一步了解阿爾茨海默?。ˋD)的其他形式。在一項新的研究中,基于這一理論基礎,美國洛克菲勒大學的Dylan Kwart及其同事們分析了由誘導性多能干細胞(iPSC)產生的皮質神經元的轉錄組和翻譯組(translatome),其中這些ipsC經基因編輯后僅攜帶app突變,或僅攜帶PSEN1突變,或者同時攜帶這兩個基因發生的突變。

圖片來源;Science Advance

在發生差異性表達的基因和mRNA中,這些研究人員著重關注與內體(endosome)相關的那些基因和mRNA。人們之前已提出內體運輸缺陷在阿爾茨海默病早期發生,并且一些阿爾茨海默病相關基因,比如載脂蛋白E(APOE),在這種形式的細胞內轉運中起作用。

為了驗證這些發現,這些研究人員將他們的突變系擴展到4個APP和3個PSEN1額外突變,而且他們使用早期內體的增大作為代用指標來尋找內體缺陷。當處于純合性時,所有突變都導致較大囊泡的積累。對每種突變系產生的APP代謝物的綜合分析顯示它們都分泌更長的更為致病性的β-淀粉樣蛋白(Aβ)變體,并且它們還積累了app裂解副產物,即β-C-末端片段(β-CTF)。通過對神經元進行藥理學操作,他們證實特異性地減少β-CTF的積累,而不是降低更長的Aβ片段,可逆轉內體增大。

針對阿爾茨海默病中的內體運輸缺陷是否由Aβ或β-CTF引起,科學家們仍在持續爭論,但是這項新的研究明顯地指出這種缺陷是由β-CTF引起的。然而,重要的是還需在這種系統中測試內體變化是否與神經元死亡有關,以及阻止β-CTF的積累是否可以阻止神經變性。無論如何,這個領域的未來研究應當超越淀粉樣蛋白假說,以解決其他APP代謝物的潛在病理學影響,并且鑒于近期Aβ免疫療法遭遇的失敗,也可考慮靶向這些其他的app代謝物。

【2】Science子刊:中美科學家開發微米機器人精準治療腸道癌癥

DOI: 10.1126/scirobotics.aax0613

針對身體有病的部位進行治療,是科學家和醫學工作者們長期以來追求的目標。但問題在于病變部位通常是在身體內部,不太容易觸及。在這種情況下,可能需要手術或化療等治療。加州理工學院工程與應用科學系的兩名研究人員正在研究一種全新的治療形式--微型機器人,它可以將藥物輸送到身體內部的特定部位,同時又能在身體外部進行監控。"微型機器人的概念真的很酷,因為你可以把微型機器放到你需要的地方,"加州理工學院醫學工程和電氣工程Caltech's Bren教授Lihong Wang說。"可能是藥物輸送,也可能是預先設計好的顯微手術。"這個微機器人是Wang和醫學工程助理教授Wei Gao的聯合研究項目成功,旨在治療消化道腫瘤。

這種微型機器人由微小的金屬鎂球組成,金屬鎂球表面覆蓋著一層薄薄的金和聚對二甲苯,聚對二甲苯是一種抗消化的聚合物。這些涂層使球體的一個圓形部分裸露在外,有點像舷窗。鎂的裸露部分與消化道中的液體發生反應,產生小氣泡。氣泡流的作用就像射流,推動球體向前,直到它與附近的組織碰撞。這項最新研究分為兩部分:第一個是成像,通過使用PACT,研究人員可以在消化道發現腫瘤,并追蹤微型機器人的位置,這些機器人在PACT的圖像中表現得很明顯。一旦微型機器人到達腫瘤附近,就會使用大功率連續波近紅外激光束來激活它們。由于微型機器人吸收紅外光的能力非常強,它們會短暫地升溫,融化周圍的蠟囊,并將蠟囊暴露在消化液中。這時,微型機器人的氣泡噴流被激活,微型機器人開始運動粘附在腫瘤組織周圍,開始釋放它們的藥物。

【3】Science子刊:HIV疫苗新策略!利用抗獨特型抗體激活表達廣泛中和抗體的前體B細胞

DOI:10.1126/scitranslmed.aay7699

在一項新的研究中,為了采取一種新方法來解決基于特定結構的Env免疫原的多種疫苗方法未能在人體中誘導出保護性的bNAb的這個問題,Bancroft等人研究了是否能夠利用抗獨特型抗體(anti-idiotype antibody)進行疫苗接種。他們以產生一種稱為b12的HIV-1 bNAb的生殖系B細胞作為研究對象,對這種HIV-1 bNAb而言,它能夠識別的Env免疫原尚未被鑒定出。

為此,這些作者根據推斷的bNAb b12生殖系版本開發出針對它的特異性抗獨特型抗體。所產生的生殖系抗獨特型抗體能夠成功地從未感染HIV的供者體內的多克隆人B細胞庫中鑒定出反應性的B細胞。然而,抗獨特型抗體反應性的B細胞表達的B細胞受體與預測的生殖系b12前體分子僅具有中度的相似性。這種代表性不足可能是由于生殖系b12前體B細胞的自身反應性,這種自身反應性可導致這些特異性的B細胞在一種小鼠重鏈敲入模型中的缺失和無反應性。盡管如此,利用抗獨特型抗體進行免疫接種克服了B細胞無反應性,從而導致靶B細胞的活化和靶B細胞進入生發中心。

總之,這項研究表明,抗獨特型抗體可以鑒定表達特定B細胞受體的前體B細胞,并且還可以用作一種接種方法來激活小鼠體內的靶B細胞克隆。不過還需開展進一步的研究來證實這種策略將從未經處理的多克隆B細胞庫中以及在人體中誘導出前體B細胞產生。此外,還需要其他方法來克服靶向操縱生殖系bNAb前體分子所面臨的其他困難,比如開發特異性bNAb所需的多輪體細胞高頻突變。然而,有數據表明,在開發誘導靶向HIV和其他病原體的bNAb產生的疫苗中,抗獨特型抗體方法可能是基于結構的免疫原的一種額外有用的方法。

【4】Science子刊:黑色素瘤治療新希望!MDM2拮抗劑抵消這種癌癥對CDK4/6抑制劑的抗性

DOI:10.1126/scitranslmed.aav7171

在一項新的研究中,來自美國退伍軍人事務部和范德比爾特大學林格拉姆癌癥中心研究人員確定了一種針對黑色素瘤患者的潛在二線治療方案。相關研究結果發表在2019年8月14日的Science Translational Medicine期刊上,論文標題為"MDM2 antagonists overcome intrinsic resistance to CDK4/6 inhibition by inducing p21"。論文通訊作者為Anna Vilgelm博士。

這種潛在的治療方案聯合使用CDK4/6抑制劑與MDM2拮抗劑,從而使得這些抑制劑對黑色素瘤有效。CDK4/6抑制劑是一類用于治療某些乳腺癌的藥物,MDM2拮抗劑當前仍處于開發當中。通過使用黑色素瘤患者來源的腫瘤異體移植小鼠模型,Vilgelm及其同事們首次揭示了CDK4/6抗性出現的分子機制,然后測試了這種聯合治療是否會逆轉這種抗性過程。他們報道了多種小鼠模型和人類腫瘤切片培養測定中的腫瘤消退。



【5】Science子刊:雷特綜合征尚無藥物可治,增強KCC2基因表達的化合物有望改變這一局面

DOI:10.1126/scitranslmed.aau0164

在一項新的研究中,為了開發基于神經元的高通量篩選(HTS)方法來鑒定增強KCC2基因表達的化合物,來自美國懷特黑德生物醫學研究所、麻省理工學院、哈佛醫學院、Fulcrum治療公司(Fulcrum Therapeutics)和英國弗朗西斯-克里克研究所的研究人員構建出一種強大的高通量藥物篩選平臺,從而允許快速地評估經過基因組編輯的人報告神經元中的KCC2基因表達。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上。

在對900多種小分子化學物的無偏見篩選中,這些研究人員鑒定出一組增強KCC2表達的化合物,他們稱為KCC2表達增強性化合物(KCC2 expression-enhancing compound, KEEC, 即增強KCC2表達的化合物)。這些鑒定出的KEEC包括美國食品藥品管理局(FDA)批準的藥物,這些藥物要么是FMS樣酪氨酸激酶3(FLT3)或糖原合酶激酶3β(GSK3β)通路的抑制劑,要么是SIRT1(sirtuin 1)和瞬時受體電位陽離子通道蛋白亞家族V成員1(TRPV1)通路的激活劑?;衔颣W-2449和胡椒堿就屬于這些鑒定出的KEEC。用鑒定出的化合物進行處理可增加人野生型神經元和攜帶同基因MECP2突變的RTT神經元中的KCC2表達,并拯救了RTT神經元的電生理學異常和形態學異常。在Mecp2突變小鼠中注射KW-2449或胡椒堿可改善疾病相關的呼吸表型和運動表型。

【6】Science子刊:對特定的造血干細胞亞群進行CRISPR-Cas9基因編輯可有效逆轉多種血液疾病的癥狀

DOI:10.1126/scitranslmed.aaw3768

在一項新的研究中,來自美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心等研究機構的研究人員利用CRISPR-Cas9對長壽的造血干細胞進行編輯,從而逆轉在包括鐮狀細胞病和β地中海貧血在內的幾種血液疾病中觀察到的臨床癥狀。這是科學家們首次對成體造血干細胞中的一個特定亞群的遺傳組成進行特異性編輯,其中造血干細胞是血液和免疫系統中所有細胞的來源。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上。

在這項有望導致人體臨床試驗的臨床前研究中,這些研究人員選擇了一個與鐮狀細胞病和β-地中海貧血相關的基因,這兩種血液疾病都是由血紅蛋白產生中存在的遺傳缺陷導致的。其他的研究已表明重新激活一種在胎兒發育過程中起作用的但在我們的第一個生日時就不再產生的血紅蛋白版本---胎兒血紅蛋白,就可逆轉疾病癥狀。

這些研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯移除一部分通常會阻止胎兒血紅蛋白產生的遺傳密碼。利用CRISPR切割這段控制性的DNA片段使得紅細胞能夠持續地產生升高水平的胎兒血紅蛋白。

這些研究人員對靶向干細胞進行了高效編輯:在輸注之前,78%的靶向干細胞在實驗室培養皿中發生了編輯。一旦輸注到體內后,這些經過編輯的干細胞在體內定植、增殖并產生血細胞,其中30%的血細胞含有經過編輯的遺傳密碼。這導致高達20%的紅細胞攜帶胎兒血紅蛋白,這種類型的血紅蛋白可逆轉鐮狀細胞病和地中海貧血中的疾病癥狀。

這是第一項特異性地對一小部分造血干細胞進行編輯的研究,Kiem團隊在2017年發現這部分造血干細胞完全負責再生完整的血液和免疫系統。為了區分,Kiem團隊將這一部分造血干細胞稱為CD90細胞,這是根據蛋白標志物CD90命名的,這種蛋白標志物可讓CD90細胞與其余的造血干細胞(攜帶另一種蛋白標志物:CD34)區別開來。

【7】Sci Transl Med:科學家開發出新型策略 有望改善癌癥患者的治療

DOI: 10.1126/scitranslmed.aav7816

近日,一項刊登在國際雜志Science Translational Medicine上的研究報告中,來自西澳大學等機構的科學家們通過研究鑒別出了對免疫療法產生反應的癌細胞和無法產生反應的癌細胞之間的關鍵差異,相關研究結果有望幫助開發出改善癌癥療法的新型策略。

如今研究人員開發出了一種特殊的方法,其能在患者接受治療前分析患者機體的癌癥樣本,隨后還能比較產生反應和無法產生反應的癌細胞之間基因表達的差異;當研究者分析了癌癥樣本中基因表達的情況后,他們發現,即使在免疫療法治療之前,他們也能夠指導哪些癌癥會對療法產生反應。

研究者Joost Lesterhuis表示,我們鑒別出了特殊的藥物來增加基因的表達從而增強癌細胞對免疫療法的反應,在治療之前就預先處理好機體的免疫系統或許就能夠增強其對癌癥的反應。本文研究結果有望幫助開發出新方法來促進更多癌癥患者因免疫療法而獲益。目前該方法尚未在接受免疫療法的患者身上進行測試,未來幾年內研究人員有望進行臨床試驗。

【8】Science子刊:高度選擇性化合物BMS-986165有望治療一系列自身免疫疾病和慢性炎癥性疾病

DOI:10.1126/scitranslmed.aaw1736

人們最近已發現一種導致TYK2催化結構域第1104位點的脯氨酸殘基被丙氨酸取代的變體阻止受體介導的TYK2活化。在之前的一項針對全基因組關聯研究的薈萃分析中,這種失活的P1104A變體可阻止多種自身免疫疾病,包括多發性硬化癥、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎和牛皮癬,而且對這種變體而言,基因劑量效應明顯大于純合子狀態下的累加效應。這種相同的失活變體也可能阻止系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、1型糖尿病,而且還可能阻止系統性硬化癥。這種變體的純合性與由分枝桿菌感染、病毒感染或真菌感染引起的住院風險增加無關,這表明利用新療法阻止TYK2活化可能在功效和安全性之間達到最佳平衡。

與JAK激酶JAK1、JAK2和JAK3相關的TYK2是一種具有多個結構域的復雜蛋白,它參與調節受體介導其催化結構域活化的分子間相互作用和分子內相互作用。它的假激酶結構域(也稱為JH2結構域)在進化上與激酶相關但缺乏催化活性。相反,這種結構域通過自我抑制性的相互作用在調節受體介導的相鄰催化結構域活化中發揮關鍵作用。美國百時美施貴寶公司的研究人員之前報道了利用小分子配體讓TYK2假激酶結構域穩定在一種構象狀態下,這種構象狀態通過阻止這種假激酶結構域與激酶結構域之間的自我抑制性相互作用來抑制受體介導的TYK2活化和這種催化結構域的活性。這種穩定化導致下游信號轉導和STAT(signal transducers and activators of transcription, STAT, 即信號轉導蛋白與轉錄激活物)依賴性基因轉錄的阻斷,這概括了P1104A編碼變體提供的免受多種自身免疫疾病和慢性炎癥性疾病的機制。

考慮到靶向這種假激酶結構域還提供了一種開發高選擇性地抑制TYK2介導的信號通路的方法,在一項新的研究中,這些來自百時美施貴寶公司的研究人員將他們的藥物發現努力集中于靶向TYK2假激酶結構域以便鑒定出治療自身免疫疾病和慢性炎癥性疾病的潛在治療試劑。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上,論文標題為"Autoimmune pathways in mice and humans are blocked by pharmacological stabilization of the TYK2 pseudokinase domain"。這些研究人員報道了在狼瘡性腎炎和炎癥性腸病臨床前模型中,高度選擇性試劑BMS-986165抑制細胞中的自身免疫通路,而且在針對健康志愿者的I期臨床試驗中,它還抑制因接觸I型干擾素而引起的SLE樣基因特征。

【9】Science子刊:重大進展!duoCAR-T細胞在確保不被HIV感染的同時高效抑制HIV

DOI:10.1126/scitranslmed.aav5685

在一項新的研究中,來自美國生物技術公司Lentigen、阿爾伯特-愛因斯坦醫學院、美國國家癌癥研究所、阿拉巴馬大學伯明翰分校、伯明翰退伍軍人醫療中心和匹茲堡大學的研究人員發現他們構建的duoCAR-T細胞在人源化小鼠模型中有效地抵抗HIV。相關研究結果發表在2019年8月7日的Science Translational Medicine期刊上,論文標題為"Multispecific anti-HIV duoCAR-T cells display broad in vitro antiviral activity and potent in vivo elimination of HIV-infected cells in a humanized mouse model"。在這篇論文中,他們描述了如何構建duoCAR-T細胞以及它們如何很好地在人源化小鼠模型中發揮作用。

圖片來源:Science Signaling

在這項新的研究中,這些研究人員采用了一種更新的方法來使用CAR-T細胞來對抗HIV,讓它們的CAR分子加倍。由此所獲得的細胞被命名為duoCAR-T細胞。他們報道這種新方法的優勢在于它靶向HIV包膜上的多個位點,而不是讓T細胞發生改變后以CD4受體作為靶向位點。所使用的這兩種特定的CAR分子是在開發40多種慢病毒載體并測試它們以觀察哪種慢病毒載體是最有效的過程中發現的。

這些研究人員報道,在實驗室測試時,他們的duoCAR-T細胞消除了大約99%的受感染的免疫細胞品系。當在人類小鼠模型上進行測試時,duoCAR-T細胞的劑量在治療僅一周后能夠抑制97%的HIV感染---遠遠優于傳統的CAR-T細胞。他們還報道,duoCAR-T細胞經證實對HIV感染有抵抗力,這就克服了傳統使用CAR-T細胞治療HIV患者所面臨的一個主要問題。最后,他們報道旨在測試這種新方法的有效性和安全性的臨床試驗計劃最早在明年春天開始。

【10】Science子刊:新型藥物組合可以克服耐藥癌細胞

DOI: 10.1126/scisignal.aas8779

癌細胞能夠適應并產生對化療藥物的耐藥性,這使得根除腫瘤變得困難。由布萊根婦女醫院的研究人員領導的一項新研究表明,三種藥物的組合,包括一種新的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑,可以克服交叉治療耐藥性。這項研究的結果于近日發表在《Science Signaling》雜志上。"我們只是在最近才開始解開化療失敗的全部復雜性," 布萊根婦女醫院生物工程部門的醫學講師Aaron Goldman博士說。"就耐藥性的來源而言,藥物本身就是問題的一部分。耐藥性不僅僅是細胞固有的。"研究人員利用計算模型、體外實驗、體內動物模型和臨床外植體、人腫瘤的體外模型來探索化療藥物耐受的代謝過程。

根據Warburg效應(一種被廣泛接受的耐藥性范例),研究人員觀察到癌細胞吸收了額外的葡萄糖,導致糖酵解途徑超負荷運轉。但與Warburg效應相反,研究人員發現線粒體活動增加,表明細胞耗氧量高。利用數學模型,Goldman和他的團隊發現,在一個時間敏感的過程中,三種藥物的組合使癌細胞敏化。Goldman說,除了這類新藥物,臨床可用藥物的組合也可用于對抗耐藥性。研究人員承認,他們還沒有對癌細胞的可塑性有一個清晰的認識,這種可塑性使細胞獲得新的代謝表型并產生耐藥性。在未來,研究人員希望利用數學模型和機器學習來開發越來越精確的藥物方案,為新的癌癥治療提供信息。"我們正在對生物框架進行數學建模,這將使我們能夠預測藥物序列," Goldman說。"我們不只是把藥物放在一起--我們正在開發合理應對耐藥性的組合。"(生物谷Bioon.com)